第三节　特发性肺纤维化

特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)，即普通间质性肺炎(UIP)。

【病理】

其病理特点为出现片状、不均一、分布多变的间质改变。每个低倍镜下都不一致，包括间质纤维化、间质炎症及蜂窝变与正常肺组织间呈灶状分布、交替出现。可见纤维母细胞灶分布于炎症区、纤维变区和蜂窝变区，为UIP诊断所必须的条件［1］，但并不具有特异病理学意义。纤维母细胞灶代表纤维化正在进行，并非既往已发生损害的结局。由此可见，成纤维细胞灶、伴胶原沉积的瘢痕化和蜂窝变组成的不同时相病变共存构成诊断UIP的重要特征。

【临床表现】

主要发生在成年人，男女比例约为2∶1，主要发生于60～70岁的老年人［2-3］。到目前，有1例15岁患儿证实为UIP，且与ABCA3基因的突变有关［4］。UIP起病过程隐袭，主要表现为干咳气短，活动时更明显。全身症状有发热、倦怠、关节痛及体重下降。50%患者体检发现杵状指(趾)，大多数可闻及细小爆裂音(Velcro啰音)［2-3，5］。

成人5%～10%的IPF患者每年发生急性加重，原因可以是肺炎、肺栓塞、气胸和心力衰竭。IPF的急性加重常表现不明原因的呼吸困难加重，病理表现常为弥漫性肺泡损伤，少数为机化性肺炎。

【辅助检查】

1.影像学

UIP的胸片和CT可发现肺容积缩小，呈线状、网状阴影、磨玻璃样改变及不同程度蜂窝状变［2］。并且病变主要累及外周肺野和下肺区域。典型的UIP胸片两肺周边的、基底部和胸膜下的网状影为特点，常为双侧、不对称、常伴肺容积的减少。在1999年Johkoh的报道中，UIP患者中46%有磨玻璃样的改变，33%有网点状的影，20%有蜂窝状的改变，1%有片状实变［6］。影像学特点主要是蜂窝肺、牵拉性支气管扩张、胸膜下网状实变。磨玻璃影也常见，但不及网状影广泛［2］。若CT表现为广泛的磨玻璃影(≥30%的肺受累)，则不考虑UIP。典型的UIP的肺CT与病理上广泛支气管扩张有关，肺CT的蜂窝肺与组织学的支气管扩张和呼吸内衬囊泡相关［7］。

2.肺功能

肺功能呈中至重度的限制性通气障碍及弥散障碍。

3.支气管肺泡灌洗

支气管肺泡灌洗液见中性粒细胞比例升高，轻度嗜酸性粒细胞增多，淋巴细胞很少超过30%［8］。

【诊断】

诊断特发性肺纤维化时必须排除其他原因的肺疾病，如结缔组织疾病的间质性肺疾病、家庭或职业环境暴露相关的间质性肺疾病、毒物中毒。HRCT可以诊断为特发性肺纤维化，联合HRCT和外科肺活检UIP类型可确诊［2］。许多研究证实，HRCT诊断UIP准确性可达90%～100%，2011年多国专家制定了新的UIP诊断标准［3］。2011年新指南提出具备UIP典型HRCT表现者不必行病理活检，新指南中HRCT诊断标准中的有典型、可能、不符合UIP的类型，见表5-2，其中HRCT的可能和不符合UIP的患者均需要结合肺活检确诊。2011年指南也有UIP的病理诊断标准，见表5-3。新的指南指出，临床、影像和病理学专家的多学科的讨论增加诊断的准确性。2011年新指南废除了2002年的诊断标准。

急性加重的诊断标准：①1个月内发生无法解释的呼吸困难加重；②低氧血症加重或气体交换功能严重受损；③新出现的肺泡浸润影；④无法用感染、肺栓塞、气胸或心力衰竭解释。AE-IPF可以出现在病程的任何时间，偶然也可能是IPF的首发表现。有报道胸部手术和BAL可导致急性加重。AEIPF组织学表现为弥漫性肺泡损伤(diffuse alveolar damage，DAD)，少数表现为机化性肺炎(远离纤维化最重的区域)。

【鉴别诊断】

1.纤维化型的非特异性间质性肺炎

非特异性的间质性肺炎的纤维化类型需要与特发性肺纤维化鉴别。后者下肺为重，肺体积小，网状影更为广泛。而NSIP的磨玻璃影更为广泛［9］，可以鉴别。进一步需要肺活检来鉴别诊断。

2.结缔组织疾病相关的间质性肺疾病

结缔组织疾病的肺损害，可以表现为普通间质性肺炎的类型，主要根据其有无肺外损害，血清学的检查来鉴别。年轻患者，尤其是女性，结缔组织病相关的临床和血清学阳性表现会随着病情发展逐渐显现，而在起病初可能尚未出现，这些患者(50岁以下)应高度怀疑结缔组织病。而且结缔组织疾病所致的普通间质性肺炎较特发性肺纤维化的预后好，生存时间长［10］。

3.慢性过敏性肺炎

慢性过敏性肺炎很易误诊为非特异性间质性肺炎、特发性肺纤维化。慢性过敏性肺炎主要靠接触病史、特异性的沉淀抗体、抗原激发来确定诊断。有43.5%(20/46)文献按临床标准诊断为特发性肺纤维化的患者，之后证实为慢性过敏性肺炎［11］。

【治疗】

尽管只有10%～20%患者可见到临床效果，应用糖皮质激素仍是主要手段；有证据表明，环磷酰胺/硫唑嘌呤也有一定效果。最近有报告，秋水仙碱效果与激素相近。近年有应用吡非尼酮(pirfenidone)治疗获得疗效的报道，也有病例对照研究证实，吡非尼酮和吸入N-乙酰半胱氨酸(N-acetyl-L-cysteine，NAC)治疗较单独应用吡非尼酮治疗有效的报道［12］。也有应用CXCL9抑制上皮细胞向间充质细胞转化而有抗纤维化的作用［13］。对治疗无反应的终末期患者可以考虑肺移植。

【预后】

UIP预后不良，死亡率为59%～70%，平均生存期为2.8～6年。极少数患者自然缓解或稳定，多需治疗。最近美国的研究UIP较10年前生存时间延长［14］。而在儿童报道的100多例IPF中，并无成纤维细胞灶的存在。因此，多数学者认为，小儿并不存在UIP/IPF，且在小儿诊断为UIP的患儿中，多数预后较好，也与成人的UIP/IPF不符合。但近年1例儿童UIP与基因ABCA3突变有关。

（刘秀云　江载芳）

参考文献

1.American Thoracic Society，European Respiratory societ.American Thoracic Society/European Respiratory society Internationalmultidisciplinary consensus classification of the idiopathic interstitial pneumonias.Am J Respir Crit Care Med，2002，165：277-304.

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3.Gribbin J，Hubbard RB，Le Jeune I，et al.Incidence and mortality of idiopathic pulmonary fibrosis and sar-coidosis in the UK.Thorax，2006，61：980-985.

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5.DouglasWW，Ryu JH，Schroeder DR.Idiopathic pulmonary fibrosis：Impact of oxygen and colchicine，prednisone，or no therapy on survival.Am J Respir Crit Care Med，2000，161：1172-1178.

6.Johkoh T，Muller NL，Cartier Y，et al.Idiopathic interstitial pneumonias：diagnostic accuracy of thin-section HRCT in 129 patients.Radiology，1999，211：555-560.

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12.Sakamoto S，Muramatsu Y，Satoh K，et al.Effectiveness of combined therapy with pirfenidone and inhaled N-acetylcysteine for advanced idiopathic pulmonary fibrosis：a case-control study.Respirology，2015，20(3)：445-452.

13.O’Beirne SL，Walsh SM，Fabre A，et al.CXCL9 Regulates TGF-β1-Induced Epithelial to Mesenchymal Transition in Human Alveolar Epithelial Cells.J Immunol，2015，195(6)：2788-2796.

14.Raghu G，Chen SY，Yeh WS，et al.Idiopathic pulmonary fibrosis in USMedicare beneficiaries aged 65 years and older：incidence，prevalence，and survival，2001-11.Lancet Respir Med，2014，2(7)：566-572.