第四节　肺活检方法的选择及肺组织病理的解读

间质性肺疾病(interstitial lung disease，ILDs)是一组异质性疾病，可具有相似的临床症状和体征，诊断往往比较困难，临床需要程序性的方法。当临床病史、症状、体征的评估、实验室检测、影像学的结果如胸片、高分辨率计算机断层扫描及肺功能的结果仍不能确定ILD的类型，往往需要有创的检查，如纤维支气管镜和肺活检。如少数患者，可能有低氧血症、肺功能异常，提示ILD，但高分辨肺CT可能正常，此时，需要肺活检证实肺组织病理学类型，协助间质性肺疾病的诊断。肺活检的肺组织检查是ILD诊断的金标准。

一、肺活检的种类和选择

肺活检不仅可为原因不明的间质性肺疾病提供确诊的依据，还可为特发性间质性肺炎提供病理分型。肺活检包括开胸或经胸腔镜肺活检、经支气管镜的透壁肺活检、经皮肺活检。其中开胸或经胸腔镜肺活检为外科肺活检、有足够的标本有利于诊断，可清晰观察肺泡结构中的炎性和免疫效应细胞的分类及变化。开胸肺活检的创面大，儿科很少采用。内科肺活检如经皮肺穿刺和经纤维支气管镜肺活检，二者取材均不理想。胸腔镜的肺活检不仅创面小、无并发症，且能取到理想的肺组织［1］，因此，在儿科应用较多，也是2013年美国儿童间质性疾病指南推荐的方法［2］。有学者将经支气管壁的透壁肺活检、开胸肺活检和胸腔镜引导的肺活检进行比较，发现胸腔镜引导的肺活检的诊断率与开胸肺活检比较更好。经皮肺穿刺或经纤维支气管镜透壁肺活检，对于弥漫性肺病变取材均不理想、标本过少。但这两种方法也能为靠近胸膜或支气管周围的病变提供病理诊断。

肺活检时的注意事项：①必须考虑到患者的选择权。患者的症状、体征尚轻时，肺功能障碍和影像学异常可优先选择密切观察几个月，复查肺功能和HRCT，而不是立即进行肺活检。另一些患者更愿意选择立即接受肺活检，更早获得明确诊断、明确疾病的预后。②所有活检标本均有潜在的抽样误差的存在，因为ILD往往是斑片状分布及可能样本会很小。

【支气管镜活检/经支气管镜的透壁肺活检】

支气管镜活检包括支气管镜的黏膜或新生物活检和经支气管镜的透壁肺活检(transbronchial biopsy/transbronchial lung biopsy，TB/TBLB)。临床医生往往根据病变的分布，来选择活检的方法。当病变围绕支气管分布时可选择经支气管镜的透壁肺活检，如结节病、肺淀粉样变、感染、肿瘤。还可以对部分肺泡蛋白沉积症、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、淋巴管平滑肌瘤病、嗜酸性粒细胞肺炎等明确诊断［3］。而且小样本的肺组织即可得出明确诊断。也有在UIP患者应用经支气管镜的透壁肺活检可协助诊断，虽然敏感性不高，但是如有片状间质纤维化、成纤维细胞灶、蜂窝肺的发现可协助诊断［4］。

经支气管镜透壁的肺活检用活检钳通过支气管镜的通道来获得的。TBLB的活检位置通常是在HRCT病变累及的区域。取的标本要合适，太小不能提供有意义的标本，组织过多易导致挤压，影响组织形态学的观察。值得注意的是，在单一次的支气管镜检查中不执行双侧的经支气管镜肺活检，因为有产生双侧医源性气胸的风险。

TBLB是安全、微创手术［5］，估计死亡率＜0.05%。气胸估计发生在0.7%～2%，尽管有发生率高达10%的报道，不到一半需要放置胸腔引流管，一个回顾性研究显示经支气管镜活检总的并发症为1.61%、死亡率为0.05%［6］。出血＞50ml发生率为1%～4%。成人研究发现，COPD患者、女性患者TBLB手术易合并气胸。

TBLB标本数量通常为4～6块标本［3，7］。在一系列病例研究中已经有关于TBLB活检数量对诊断率的影响，244名弥漫性ILD患者基于5～6块TBLB肺活检标本的诊断率是50%［7］。也有得到了总体诊断率为74%的报道。大TBLB标本更有可能产生诊断信息，通常齿钳提供的标本比杯状镊的标本更大。我们通常在获得TBLB标本后进行BAL，应当避免进行BAL和TBLB在同一段支气管。

经支气管镜的冷冻肺活检(transbronchial lung cryobiopsy，TBLC)介绍了适度冷冻技术来获取肺实质的活检术，其获取的标本超过钳活检样本的大小和质量［8-9］。大多数TBLC可获得肺泡组织，可以对弥漫性肺实质疾病提供病理诊断。TBLC 70%可获得肺泡组织，得到临床病理共识的确定诊断达70%，可能诊断28%，只有2%未能得到诊断［10］。TBLC可获得间质性肺炎、特发性肺纤维化、非特异性间质性肺炎等病理诊断［11］。通常TBLC技术安全、不会产生并发症［10］。有报道，28%发生气胸［11］。未来TBLC可能取代外科肺活检。

【支气管黏膜活检】

疑似结节病或慢性铍病的患者可以采用支气管黏膜活检来协助诊断。支气管黏膜活检通常获得4～6块标本，最好从有黏膜红斑部位或无黏膜红斑似正常黏膜从第1、2个黏膜脊突处取活检［3］。在结节病，与单独的经支气管镜的肺活检相比，支气管黏膜活检经常可增加阳性的诊断率［12］。

TBLB标本小，且易受到挤压。当疾病斑片状分布时很易错过疾病的区域，而不能获得诊断如普通型间质性肺炎、非特异性间质性肺炎，肉芽肿性多血管炎。因此需要评估病变分布区域。在651例弥漫性肺疾病患者经TBLB有助于76%患者的诊断［4］。如果TBLB不能得出一个特定的诊断，往往表示需要外科肺活检。

【经皮针穿刺肺活检】

经皮针穿刺肺活检适用于位于肺的周边部位的肺疾病的组织活检，而经支气管镜的肺活检通常取不到周边病变部位的肺组织。临床常在CT引导下行经皮针穿刺肺活检。肺穿刺获取的肺组织标本较经支气管镜的肺活检的肺组织标本大，能为组织病理形态学提供更多的信息。针穿刺的肺活检适用于感染、肉芽肿、肿瘤等的诊断和鉴别诊断。另外，针穿肺活检还包括支气管内超声引导下经支气管镜的针穿肺门的和纵隔淋巴结活检，该活检方法可以诊断结节病达90%～96%。

【开胸肺活检或经胸腔镜的肺活检】

外科肺活检包括视频辅助胸腔镜肺活检(vidio assisted thoracoscopic surgery，VATs)或开胸肺活检术［13］。标本远远大于那些TBLB获得的。报告的诊断率在86%～92%的范围，最近文献应用 VATs 95.7%可得到特异诊断，4.3%组织学不能分类，且术后漏气的发生率为5%，术后30天内的死亡率为3.1%，死因主要为呼吸功能不全的急性加重［14］。

在诊断间质性肺疾病特别是特发性间质性肺炎时，经支气管镜的肺活检或经皮肺活检往往因为取材太小，不能提供满足诊断的信息。而开胸肺活检或经胸腔镜的肺活检，能够取到足够的标本。可清晰地观察肺泡结构中的炎性和免疫效应细胞的分类及变化。开胸肺活检或经胸腔镜的肺活检不仅可为原因不明的间质性肺疾病提供确诊的依据，还可为特发性间质性肺炎提供病理分型。但外科医师一定要和呼吸科医师合作，根据肺HRCT提供的影像资料选取活检的部位。多部位、多肺叶的取材对全面评价间质性肺疾病具有重要意义。若病变部位局限需要同时在病变部位或交界处取材。如临床考虑感染，一定还要取少量的肺组织进行细菌/真菌的培养。如慢性肉芽肿的婴儿肺部多为曲霉菌感染，肺活检组织病理寻找菌丝或肺组织真菌的培养非常重要。开胸肺活检的创面大，国内儿科很少采用。

最好为多叶的肺活检，2001年美国的Flaherty等发表的文章，对109例特发性间质性肺炎(idiopathic interstitial pneumonia，IIP)患者进行多叶的开胸肺活检的检查发现，26%的患者不同肺叶间的病变存在差异。同一患者一肺叶为普通型间质性肺炎，另一肺叶为NSIP。标本直径要求大于1cm。

1.安全性和禁忌证

外科肺活检报告死亡率为0～6%［3，13，15-17］。并发症发病率差别很大(2%～19%)，这可能反映了接受活检患者的疾病严重程度和不同并发症发病率的定义不同。

外科肺活检术的相对禁忌证包括［13］：①终末期疾病如影像学显示“蜂窝肺”，无疾病活动的晚期肺纤维化区域进行肺活检不可能显示病因；②得不到多个肺叶(至少两个肺叶)的适当大小标本的活检时如胸膜疾病或肺气肿的患者；③严重肺功能障碍表现为弥散能力不到预测值的35%或需要吸氧或机械通气；④严重心血管疾病、高龄或其他重要的手术或全身麻醉的风险。

肺动脉高压、机械通气和免疫抑制治疗会增加死亡和外科肺活检并发症的风险。这些患者需在个案基础上评估以确保活检的安全，且能显示一个可治疗的病理诊断。最近文献进行风险评估与术后并发症关系的研究显示，风险评估大于2的患者术后死亡率高，而小于2的术后死亡率很低［18］。风险评估主要依据年龄、术前ICU住院、免疫抑制剂治疗和开胸肺活检。①年龄＞67岁，加权评分1.5；②术前ICU病房入院、加权评分2；③免疫抑制治疗、加权评分1.5；④开胸肺活检手术、加权得分1。

VATs是全身麻醉下进行一种微创胸外科手术。活检过程中通常采用单肺通气，所以活检的肺是放了气和呼吸运动抑制的。硬性或半硬性胸腔镜进入胸膜腔、通过一个单独的小切口钳取肺组织。

开胸肺活检术也是在全身麻醉下进行，需要5～6cm的手术切口。VATs活检过程中需要采用单肺通气。对于更严重的肺病患者或那些机械通气的不能耐受单肺通气的患者，可以采用开胸肺活检。

VATs和开胸活检术VATs和开胸活检术之间的选择通常是由胸外科医生的专业技术决定。由于创伤小，越来越多首选VATs方法。一些回顾性研究发现，VATs术后的并发症的发生率较开胸活检术改善，几乎无死亡的报道［15，19］。一个前瞻性随机规模较小(42例)的研究比较了两个手术的并发症的发生率或术后死亡率，没有发现差异［20］。另一个61例患者随机试验报告显示VATs减少了术后镇痛，减少了术后放置引流管及住院时间，但诊断率或术后并发症的发生率并无差异［21］。

这两种手术的标本充足和诊断准确性都是相同的，VATs比开胸肺活检在技术上更容易获得多叶的肺组织。

相反，如果遇有严重胸膜疾病或明确出血素质的患者需要开胸肺活检术取代VATs。必要时接受机械通气的患者可以接受外科肺活检。严重低氧血症时通常首选开胸肺活检［22］。

2.样本收集

肺活检标本的最优数量、大小和位置取决于疑似诊断的疾病病灶的解剖分布。HRCT可帮助外科医生在选择活检得最佳的位置，活检前临床医生应该与沟通胸外科医生来探讨活检的部位选择和活检标本数。

为了病理学家更好评估疾病的类型和分布，需要提供足够的肺组织。肺活检样本中理想最大尺寸膨胀时＞4cm和包括一个从胸膜表面的深度3～5cm［3］。避免取到完全正常区域或严重疾病的区域，后者往往表现出晚期纤维化(即蜂窝肺)。蜂窝肺不能提供病因线索和疾病分类，因此，不会得出有用的病理诊断。“蜂窝肺”可以手术之前放射学检查确定或手术时候观察确定。

一些研究表明，肺活检可多部位取材，从不同肺叶和不同病变程度的区域取材，可提高诊断的精确性［3，23］。28/109例患有普通型间质性肺炎或非特异性间质性肺炎患者，至少有一个肺叶的组织病理学与来自另一个叶的组织病理不一致。有文献报道了24例患者研究，多叶肺活检的诊断率提高了1/3。15例慢性过敏性肺炎研究，来自不止一个肺叶的标本帮助确定慢性过敏性肺患者的诊断［24］，如2例患者一个肺叶活检显示慢性过敏性肺炎，而另一个肺叶活检为普通型间质性肺炎。

应该避免从有争议的肺段如右中叶和左舌叶取样，因为在这些部位可能出现非特异性的纤维化［3］。然而，一些研究发现从左舌叶、右中叶活检与其他肺叶活检的诊断率并无区别［3，25］。

3.处理肺活检标本

活检标本送病理分析和分枝杆菌和真菌培养。整个的经支气管镜的活检标本因为样本量很小不送微生物学检查，但应该进行加工和检查如特殊染色。

冻结切片一般不用于诊断弥漫性肺实质疾病，但在活检手术中评估是否取得足够的样本或当怀疑恶性肿瘤可以使用冻结切片。

外科肺活检标本在切片前被注射的福尔马林轻轻地膨胀［3］。对于非免疫抑制的弥漫性肺实质疾病患者，常规行苏木精和伊红染色。基于临床怀疑或初步病例发现可进行的特殊染色。例如对怀疑朗格汉斯细胞组织细胞增生症时，进行CD1a染色。当发现肉芽肿时，需要特殊分枝杆菌和真菌染色。

临床上还可进行肺组织病理的原位核酸杂交，检测EBV、CMV病毒和腺病毒的核酸，进一步寻找感染的原因。国内曾对66例IIP肺活检患者回顾分析，其中外科肺活检21例，包括开胸肺活检11例，胸腔镜肺活检10例；纤支镜肺活检28例，CT或B超引导下肺活检17例，术后并发症总发生率为40.9%，与肺活检相关死亡3例均为非外科肺活检［26］。

二、肺活检标本的解读

弥漫性肺实质疾病的病理类型可以大致划分为间质性肺炎、肉芽肿性肺部疾病和其他疾病。面对肺组织切片，病理医师应该全面仔细地观察。首先，在低倍下，观察肺组织结构是否破坏，对肺组织的结构包括胸膜、大气道、血管、小气道乃至末梢气道和肺泡腔、间质进行全面地评估。

首先确认病变部位，如在气腔、间质或两者均受累。病变是斑片状或弥漫性分布。如果病变是斑片状，下一步就应该确认病变分布的类型，若是以气道周围的病变，可能是过敏性肺炎。结节病是沿淋巴管分布。弥漫性的肺泡腔病变则考虑肺泡蛋白沉积症、嗜酸性粒细胞肺炎、肺孢子菌病等。弥漫性混合间质或气腔的病变的应考虑弥漫性肺泡损伤和病毒性肺炎(疱疹病毒、腺病毒)。

进一步需要在高倍镜下观察病变的性质，观察是肿瘤性或非肿瘤性，是弥漫的间质性肺炎，还是肉芽肿性疾病，有无坏死性病变，有无血管病变。

在以上基础上，还需要特殊的染色，如抗酸染色、银染色、EBER等排除结核、真菌和病毒。还需要普鲁士蓝染色、过碘酸雪夫染色寻找肺泡腔内有无含铁血黄素细胞、脂质的沉积。

病理科医生需要与临床医生互动，结合临床、影像的特点，经多学科的方法，在免疫正常的个体，90%以上的外科肺活检可产生确定的 ILD的诊断［14，19，27］。现分述间质性肺炎、肉芽肿性肺部疾病和其他疾病的病理特点。

1.间质性肺炎

如果是间质性肺炎，需要进一步病理分型，还要结合临床判断是特发性的，还是继发性的病变。因此，活检时临床医生提供给病理学医生的数据应包括患者的年龄和性别、呼吸道疾病的持续时间、患者的免疫能力、潜在的结缔组织疾病的证据、药物使用的详细历史、影像学表现(包括疾病的分布、临床怀疑诊断、缩小诊断范围)帮助病理学医生提供更明确的病理诊断［28］。成人患者吸烟史，职业接触史或环境因素(如石棉、铍、二氧化硅、鸟、二异氰酸酯，加湿器)。

药物的肺损伤的病理类型可以表现为间质性肺炎如非特异性间质性肺炎、脱屑性间质性肺炎、嗜酸性粒细胞性肺炎、过敏性肺炎、弥漫性肺泡损伤、肺泡出血、非坏死性肉芽肿病、肺静脉阻塞疾病等。

(1)非特异性间质性肺炎：

非特异性间质性肺炎(nonspecific interstitial pneumonia，NSIP)的组织学特性是弥漫一致的间质慢性炎症，表现为不同程度的细胞炎症或纤维化［28-29］。整个病理类型通常是弥漫性的，病理上为同一时相。罕见成纤维细胞灶和蜂窝肺。这些特点区别NSIP与UIP至关重要。

NSIP可以是特发性，但应该考虑到以下疾病，如病毒性肺炎、结缔组织疾病［30-31］、HIV病毒感染、过敏性肺炎和药物性。与NSIP相关联的大量的药物如呋喃妥英、甲氨蝶呤、胺碘酮、苯丁酸氮芥、卡氮芥，所以仔细审查药物使用是至关重要的。

(2)普通型间质性肺炎：

普通型间质性肺炎(UIP)病理特点为正常肺、间质性炎症、纤维化和蜂窝状不同时相的病理改变同时存在，其间分布有成纤维细胞灶的存在，这些异常伴轻度慢性炎性细胞浸润［28-29］。还有常在胸膜下、间隔旁分布纤维化和肺泡结构的破坏，有蜂窝肺。

临床诊断IPF时，应该考虑以下可表现为UIP的疾病，如过敏性肺炎［32］、结缔组织疾病如类风湿关节炎［33］、硬皮病、石棉肺等。不要错过IPF以外UIP的疾病。

(3)脱屑性间质性肺炎：

脱屑性间质性肺炎(desquamative interstitial pneumonia，DIP)的特点是弥漫性肺泡腔内肺泡巨噬细胞填充，有细颗粒棕色色素沉着的巨噬细胞。轻微的间质性慢性炎症，Ⅱ型细胞增生，淋巴滤泡，轻度嗜酸性粒细胞浸润。纤维化可能存在，但通常是轻微的。也有研究认为DIP是UIP的前期病变。成人主要与吸烟有关，儿童DIP时应该注意表面活性蛋白基因突变的一组疾病。

(4)呼吸性细支气管炎：

呼吸性细支气管炎(respiratory bronchiololitis，RB)的特点是细胞炎症过程涉及的黏膜下层和呼吸细支气管，可延伸到周围肺泡壁，这些变化可能与轻度纤维化有关。在肺泡和小气道的细颗粒棕褐色或金色的色素沉着的肺泡巨噬细胞的积累(吸烟者的巨噬细胞)是其典型的特点［28］。气道上皮异常如杯状细胞增生和化生的立方上皮，往往延伸到附近的肺泡间隔和肺泡管。

(5)机化性肺炎：

机化性肺炎(organizing pneumonia，OP)病理的分布往往是斑片状的和围绕气道分布的，HRCT可反映出其斑片状的分布类型。然而，组织病理学涉及区域内外观相对一致的。许多芽状的肉芽组织肺泡内存在，通常涉及肺泡管和小气道。OP外观与过敏性肺炎有相似之处，但过敏性肺炎的斑片分布更明显、与接触特定的过敏原相关联，而机化性肺炎可能原因不清，或与感染、结缔组织有关。肉芽组织主要是小气道时，这种类型的炎症有时被称为增生性细支气管炎。

(6)淋巴间质性肺炎：

淋巴间质性肺炎(lymphoid interstitial pneumonia，LIP)，有密集的弥漫性的淋巴细胞、浆细胞和组织细胞的间质浸润，有淋巴滤泡生发中心的出现，其淋巴细胞是多克隆T细胞和B细胞的混合物。LIP以前被认为是肿瘤前病变，然而，现在认为是一个反应性的肺淋巴增生［34］，如发生于胶原血管疾病或免疫抑制的患者LIP。

(7)弥漫性肺泡损伤：

弥漫性肺泡损伤(diffuse alveolar damage，DAD)是一种非特异性反应肺损伤。DAD的特点组织病理学特征取决于活检时肺损伤的时相。渗出性(急性)阶段以间质水肿、急性和慢性炎症、Ⅱ型细胞增生、透明膜形成为特点。机化期病理特点为肺泡腔内及肺泡隔内呈现纤维化并有显著的肺泡壁增厚。其纤维化为活动的，主要由增生的纤维母细胞和肌纤维母细胞组成，伴有轻度胶原沉积。当 DAD是特发性，称为急性间质性肺炎(acute interstitial pneumonia，AIP)。

2.肉芽肿性肺部疾病

肉芽肿是聚合类上皮组织细胞、T淋巴细胞和不同数量的多核巨细胞。遇到肉芽肿性疾病，要想到结节病、过敏性肺炎、铍肺、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、肉芽肿性多血管炎等。但一定首先要排除感染性肉芽肿，感染相关肉芽肿为坏死性，而肺间质性疾病的肉芽肿通常是非坏死性肉芽肿。不管有无坏死，遇到肉芽肿疾病首先还是排除感染(如真菌、分枝杆菌)。然后，注意力转向非感染性肉芽肿性肺部疾病的原因。

(1)结节病：

结节病的肉芽肿通常是沿淋巴管分布，非坏死性肉芽肿，主要为间质性分布，相对肺泡间隔、支气管壁和肺动脉壁的淋巴细胞炎症很轻。可有星状的小体、Schaumann小体和双折射晶体颗粒(草酸钙和其他钙盐)。支气管肺泡灌洗显示淋巴细胞的比例和CD4/CD8比值增加＞3.5。

(2)过敏性肺炎：

在过敏性肺炎(hypersensitivity pneumonitis，HP)也称为外源性过敏性肺泡炎，其肉芽肿为支气管中心性分布，与结节病相比，HP肉芽肿更小、更离散。HP的间质性慢性炎症更明显。HP患者有接触导致HP的过敏原病史、血清学的过敏原接触的证据如特异的沉淀抗体阳性，支气管肺泡灌洗显示淋巴细胞的比例增高，但CD4/CD8比值减小＜1。

(3)肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症：

肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症的病理特点是囊肿和不同程度的密集的朗格汉斯细胞(单核细胞树突细胞，S-100和CD1a阳性)、淋巴细胞、浆细胞和少数嗜酸性粒细胞的聚集。电子显微镜下朗格汉斯细胞经典细胞质内含物或Birbeck颗粒。肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症的HRCT表现为囊泡和结节影同时存在。

(4)血管炎症相关的疾病：

如肉芽肿性多血管炎(韦格纳肉芽肿)、Churg-Strauss综合征、坏死性结节性肉芽肿病、肺淋巴瘤样肉芽肿病与结节病的鉴别在于，血管周围的炎症类型和相关的血管炎证据。无坏死的形成良好肉芽肿少见［35］。

(5)异物肉芽肿病：

异物肉芽肿病的组织病理学通常由血管周围的纤维化和多核巨细胞的浸润和肉芽肿。可极化的材料可在肉芽肿和大细胞内看到或在血管壁细胞外看到。异物性肉芽肿由金属粉末静脉内注射引起，很少由金属粉末吸入所致。来自滑石或其他材料的粉末异物从肺动脉壁移动至血管周围和肺间质组织引起肉芽肿的反应。异物性肉芽肿在影像学是肺门周围和上肺叶的分布。

(6)慢性铍疾病：

慢性铍病的组织病理学与结节病一致，如非坏死性肉芽肿和(或)支气管壁或肺间质的单核细胞浸润。慢性铍病的特点是铍接触史，血液或BAL铍淋巴细胞增殖试验阳性。

(7)支气管中心性肉芽肿病：

本病以支气管为中心的肉芽肿性炎症和同时有典型的支气管的黏液嵌塞。在过敏性支气管肺的曲霉菌病(allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA)常见到中支气管肉芽肿病。ABPA患者其充满黏液支气管腔可见二分叉的真菌菌丝，但真菌不侵入黏膜。

3.其他弥漫性肺实质疾病

有许多其他原因的弥漫性肺实质疾病如嗜酸性粒细胞性肺炎、肺泡出血综合征、肺泡蛋白沉积症、淀粉样蛋白沉积、平滑肌增殖、蜂窝肺、不可分型的间质性肺炎。

(1)嗜酸性粒细胞性肺炎：

嗜酸性粒细胞性肺炎的组织学特征有明显的嗜酸性粒细胞浸润，嗜酸性粒细胞性肺炎的潜在原因包括寄生虫感染、药物、Churg-Strauss综合征、变应性支气管肺曲霉菌病、肿瘤、高嗜酸性粒细胞综合征。

(2)肺泡出血综合征：

肺泡出血综合征的重要病理发现是肺泡填充红细胞和含铁血黄素巨噬细胞。当200巨噬细胞中大于20%的含铁血黄素染色阳性，诊断为弥漫性肺泡出血。含铁血黄素的巨噬细胞的存在有助于排除手术出血。当有肺泡出血存在时，要注意是否有血管炎的证据，肺泡间隔内中性粒细胞浸润的毛细血管炎。这导致这些结构的坏死，毛细血管结构完整性缺失，红细胞外渗到肺泡腔。还以注意凝血障碍、特发性肺含铁血黄素沉着症的存在。

(3)其他：

此外还有肺泡蛋白沉积症，淀粉样蛋白沉积，肺泡蛋白沉积症的肺泡充满了非细胞粉红色和细颗粒脂质蛋白物质，此物质糖原的PAS染色阳性。肺淀粉样变的淀粉样蛋白的沉积会导致弥漫性肺泡间隔增厚，单个或多个肺结节或弥漫性气管支气管的病变。在光学显微镜下淀粉样蛋白沉积呈现的非晶透明物质。偏光显微镜下淀粉样物质刚果红染色着苹果绿双折射。淀粉样蛋白沉积可以局限于肺部或累及全身。全身性的预后很差，认为可能与多发性骨髓瘤、LIP或主肺边缘区黏膜相关淋巴组织起源淋巴瘤有关。

(4)淋巴管平滑肌瘤病：

平滑肌增殖，在几种情况下可以看到肺间质内化生的平滑肌增殖，包括淋巴管平滑肌瘤病(lymphangioleiomyomatosis，LAM)、良性转移平滑肌瘤。主要是弥漫原发或转移性梭形细胞恶性肿瘤。大多数的LAM诊断并无肺活检的病理依据，而是根据HRCT的特点做出准确诊断。

(5)蜂窝肺：

蜂窝肺意味着肺纤维化的终末期。许多疾病(如IPF、结节病、过敏性肺炎、嗜酸性粒细胞性肉芽肿)可以进展到晚期纤维化，但疾病发展到蜂窝肺阶段病理学家很难区分其初始的疾病。因此，肺活检应该避免蜂窝肺区域。

(6)间质性肺炎的罕见的病理类型：

还有特发性胸膜弹力纤维增生症，急性纤维素性机化性肺炎，支气管中心性的纤维炎症。目前还不清楚这些都是单独的实体或现有的特发性间质性肺炎变异型，或结缔组织疾病或药物反应的表现。

1)特发性胸膜弹力纤维增生症：

是一种罕见的过程，由上肺叶胸膜和胸膜下肺实质纤维化。

2)急性纤维素性机化性肺炎：

急性纤维素性机化性肺炎(acute fibrinous and organizing pneumonia，AFOP)是一种肺泡内纤维蛋白沉积和机化肺炎，但在DAD中无透明膜发现［36-38］。AFOP的分布是斑片状，典型的累及肺泡和终端细支气管，而DAD是弥漫性的和影响肺实质的病理类型。尚不清楚AFOP是一个独特的实体或DAD和OP的一部分。与急性肺损伤的临床特点相关，可以为特发性或与其他疾病有关如过敏性肺炎、感染、药物中毒、嗜酸性粒细胞性肺炎、类风湿性疾病［26，37，39-40］。

3)细支气管中心性间质性肺炎：

细支气管中心性间质性肺炎是以细支气管周围的纤维素炎症为主的改变。细支气管周围的上皮化生是各种特发性间质性肺炎的常见的局灶改变，然而，少数情况下细支气管周围的化生是间质性肺病患者外科肺活检的唯一的主要组织学发现［41］。气道中心型间质纤维化的命名适用于这些病例的表现。引起此病的病因可以是过敏性肺炎、胃食管反流［42］。影响的患者通常为中老年妇女。

(7)不可分类的间质性肺炎：

当组织学特性不允许归为特发性间质性肺炎的任一类型时称为不可分类的间质性肺炎。有些情况下由于标本的取样误差或标本不足。

总之，弥漫性肺实质疾病的病理类型可以大致划分为间质性肺炎、肉芽肿性肺部疾病和其他间质性肺疾病。

特发性间质性肺炎的分类根据组织学类型分为7种，UIP、NSIP、DIP、呼吸细支气管炎伴间质性肺病、OP、LIP、DAD。

评估肉芽肿性肺部疾病时第一步是排除感染(如分枝杆菌、真菌)。常见的非感染性肉芽肿性肺疾病包括结节病、过敏性肺炎、肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症和慢性铍病。肉芽肿还可在伴有肉芽肿的血管炎中发现，其病理特点为血管中心型肉芽肿和血管炎症的证据。

弥漫性肺实质疾病还应包括嗜酸性粒细胞性肺炎、肺泡出血综合征、肺泡蛋白质沉积症、淀粉样蛋白沉积及蜂窝肺等疾病。

在弥漫性间质性肺疾病的诊断过程中，临床、影像和病理特点的综合分析诊断非常重要。面对弥漫性肺实质疾病的肺活检标本的分析时，需要临床医生和病理学家之间的合作，达到最准确的诊断。病理类型往往需要结合患者年龄、性别、毒物吸入、吸烟、职业和环境暴露、病态的疾病信息和影像学发现，做出特异的临床诊断。

（刘秀云　江载芳）

参考文献

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