2　心脏钙激活性钾通道

小电导钙激活的钾通道（SK通道）是一种重要的选择性钾离子通道，其激活并非电压依赖性，而是依赖于钙离子结合。SK通道可与钙调素持续性连接，并通过钙调素与钙离子结合来调控通道开放，因此SK通道在细胞内钙波动调控细胞膜钾通道电导方面起着十分重要的作用。其在心房中的表达分布显著多于心室。与SK通道在心脏中的表达分布相一致，多数研究表明心房SK通道是致心律失常性电重构的重要介质，但对心室复极作用并不显著。最近研究表明，在特定情况下SK通道与心室复极化作用，甚至与传导系统功能也都存在关联。但同时也有研究持不同意见，表示SK通道对心房或者心室都没有作用。由于SK通道的表达特性，其可能具有潜在房颤治疗作用引发了多方关注。但SK通道的药理学调控研究结果却相互矛盾。总之，在SK通道调控因子发展为临床所用之前，仍需要对SK通道生理学特性进行更深入的了解。

SK通道家族包括3个亚型：SK1（KCNN1，KCa2.1或SKCa1），SK2（KCNN2，KCa2.2或SKCa2）和SK3（KCNN3，KCa2.3或SKCa3）。这些通道的单通道电导约为10～20pS。SK通道为由α亚基组成的同源四聚体，每个α亚基有6个跨膜结构域。SK通道的不同亚型可以相互作用组成为异源多聚体。SK通道在心肌、血管内皮、平滑肌及骨骼肌、神经组织等多种组织上均高度表达。在心脏中，3种SK通道亚型均有表达，但差异较大：SK1及SK2优势表达于心房，而SK3在心房心室等量表达。

一　SK通道在心房中的作用

早在2003年就报道了心脏中存在钙激活的钾电流（ISK），其表达在心房优势于心室，尤其是SK2亚型高表达于心房。进一步研究表明，小鼠心脏选择性敲除SK2通道会明显延长动作电位时程（APD），且显著增加房颤易感性，特别是在动作电位晚期（3期）最显著。与SK2分布特性一致，APD延长只表现在心房而不存在于心室。

研究表明，使用药物阻滞SK通道会导致心房动作电位延长。但最近的结果显示阻滞SK通道产生的最终结果并不一致。与SK2敲除小鼠的结果一致，Hsueh等报道在离体的犬类心房中阻滞SK通道可导致APD延长。而Nagy等观察到在犬类和大鼠心房组织中，高剂量蜂毒明肽（一种SK通道阻滞剂）对心房动作电位时程的作用微乎其微。Diness等也报道高剂量蜂毒明肽对豚鼠的心房肌APD无作用。

Ozgen等人研究了SK通道在心房重构早期阶段中的作用。在兔心房肺静脉异位模型中，SK通道在短阵快速起搏条件下加快心房肌复极，其机制可能与增加SK通道位移至细胞膜有关。

最近Qi等人的研究显示，SK通道在房颤相关的重构中有作用。在犬类模型中，心房快速起搏可致ISK上调。ISK的改变能促进复极化，并有助于房颤的维持。而ISK电流增加正是由于SK1通道表达的上调所致。并且相对于心房，肺静脉的ISK更强，这可能与肺静脉的SK2通道表达更高有关。

Zhang等人最近研究了SK3通道亚型在心房中的特异性作用。在大鼠模型中，SK3通道的过表达会导致心房APD及有效不应期（AERP）的缩短，并增加房颤的易感性。一项独立研究也表明相同的结论，SK3过表达小鼠模型更容易患房颤。除了这些功能性的研究外，人类基因组研究也表明SK3亚型编码基因KCNN3与房颤有相关性。特别是在全基因组相关研究中，Ellinor等人确定了KCNN3基因具有增加房颤易感性的作用。

多种实验动物模型的研究结果存在冲突，这将难以确定生理状态下SK通道如何作用于心房复极化。但无论怎样，SK通道有助于房颤相关的心房重构。此外，现有数据表明，SK通道的表达改变与房颤易感性增加有关联。

究其原因，快速心房起搏引起ISK上调致使复极化加速。而且，在KCNN3过表达小鼠中ISK增加，APD及AERP缩短。这种机制被认为可能增强折返，从而诱发房颤。但有趣的是，尽管心房APD延长，KCNN2敲除小鼠也会诱导房颤的发生。一个可能的解释是房颤的发生不仅与折返机制有关，也与APD延长及触发活动有关。因此，房颤的机制被认为是一种“尖端扭转性房速”。改变SK通道功能相关的心律失常机制总结如图1-2-1。

二　SK通道在心室中的作用

如前所述，SK通道的单通道电导仅10～20pS。这些通道在心房中高度表达，但在心室表达很少。ISK在心房中的作用也比心室中大得多。因此，在正常生理情况下，SK通道对心室复极化没有太大作用。Nagy等人报道了大鼠、狗、人类的离体心脏中SK通道对心室复极作用很小。最近Chua等人的的研究结果与之一致，SK通道在正常兔子的心室中的APD调控中作用也很小。

有趣的是，在心力衰竭心脏中SK通道是心室复极重要的调控因子。Chua等观测到在兔心力衰竭心脏和反复室颤模型中，阻滞SK通道可延长APD并抑制室性心律失常。基于此，他们认为ISK在休克后致心律失常性APD缩短中有重要作用。并且ISK在心力衰竭心脏中，特别在心外膜中，上调并具有异质性。其中ISK电流的增加可能是SK通道对细胞内钙瞬变敏感性增高所致。

心衰心脏中ISK上调和室性心律失常之间的关联机制可能是：①ISK上调的异质性可能会增加跨壁复极离散度；②APD过度缩短合并细胞内钙浓度持续升高可能造成晚期早后除极。因此，ISK增加可能会引起触发活动，并形成跨壁折返的基础。

需要加以注意的是，上述的Chua等人的研究中有一些明显的局限。例如，相对于正常心室，心力衰竭的心室SK通道阻滞尽管可以延长APD，但总的APD改变比较微弱（心力衰竭组5%，正常组1%）。考虑到实验技术的因素，这些改变可能并不具有生物学意义。此外，报道中的ISK增强与所观察到的APD延长并不成比例。总而言之，这些研究指出了心力衰竭心室ISK改变可能具有一些潜在的致心律失常作用，但更确切的结果仍需要进一步的研究加以确定。

三　SK通道在传导系统中的作用

曾有2项研究探索了SK通道在心脏传导中的作用。Zhang等人在SK2亚型基因敲除鼠类模型中观测到心动过缓及PR间期延长。细胞电生理研究观测到房室结细胞APD延长。而当SK2通道过表达时，则观测到PR间期、RR间期以及APD缩短。除了对动作电位的影响外，SK通道的过表达也导致房室结细胞自发放电频率明显升高。

最近更多的研究显示，在鼠类模型中，SK3亚型的过表达可导致高的猝死事件。遥测记录显示多出现伴有进行性房室传导阻滞的心动过缓，这也许是猝死的机制。因此SK2通道过表达导致房室结传导增强，而SK3通道过表达导致严重的心动过缓，但具体的机制还不得而知。

四　SK通道的药理作用及治疗展望

大多数治疗房颤的抗心律失常药物具有明显的副作用，其中包括致室性心律失常作用。SK通道，尤其是SK1及SK2通道主要分布于心房。基于这种分布表达的特性，SK通道可能是治疗房颤的潜在靶目标，并引起了广泛的注意。

SK通道具有多种的药理学作用。3种亚型都能被SK通道原形阻滞剂蜂毒明肽阻滞。此外也有很多其他可以阻滞或改变SK通道功能的药物，如NS8593、UCL1684及ICA。其中UCL1684与ICA为孔道阻滞剂，而NS8593则是通过减少通道对钙的敏感性来负性调节通道功能。以下将更详细地阐述这些药物对心房和心室生理学的影响。

（一）心房SK通道的药理学调控

目前关于SK通道调控对房颤易感性影响的研究结果并不一致。Hsueh等人研究表明使用蜂毒明肽及UCL1684阻滞SK通道增加了房颤易感性。蜂毒明肽也会增加复极离散度、增强电生理改变以及出现波形碎裂。Diness等报道了4种SK通道调节剂（蜂毒明肽、NS8593、ULC1684及ICA）对房颤易感性的影响：蜂毒明肽没有抗心律失常作用，而NS8593、ULC1684及ICA能明显延长AERP并抑制房颤。在随后的研究中，他们还发现在高血压诱导心房重构的老龄化大鼠模型中，NS8593和UCL1684可抑制房颤。

这些结果暗示了ISK减小具有抗房性心律失常的作用，但他们应该谨慎解释这种现象，因为其中可能混杂了药物的非SK通道的调控作用。多项研究显示NS8593和ULC1684可显著延长AERP，但同时并无APD延长或仅轻微延长。此外，NS8593可选择性抑制心房钠电流（INa）并产生由INa介导的复极后不应期。这些结果表明NS8593和ULC1684作用下的AERP延长是INa而非ISK介导的效应。但也应注意的是，Qi等人发现在犬类心房中，尽管NS8593延长AERP但并不减弱INa，其潜在机制尚不清楚。此外，数个抗心律失常药物包括雷诺嗪、胺碘酮、维纳卡兰以及AVE0118都通过特异性抑制心房INa来抑制房颤。尽管乙酰胆碱（可以明显抑制细胞内钙浓度并依此抑制ISK）、NS8593和UCL1684能够通过ISK抑制房颤，但新的证据并不支持ISK调控介导房颤的抑制作用。

总之，尽管部分SK通道调节剂能够抑制房颤，但其他调节剂的抗心律失常作用微弱甚至具有致心律失常作用，其中具体机制还不清楚。这种多变的药物影响的一个可能解释是实验中使用的动物模型和实验条件不同所致结果差异，而且其中还可能掺杂着药物的非SK通道调控效应，这将使情况更加复杂。

（二）心室SK通道的药理学调控

与之前的研究一致，生理条件下SK通道对心室复极化作用很微弱，对ISK药理学阻滞对正常的心室并没有致心律失常作用。但在心力衰竭的心室可出现复极化储备降低，这表明ISK对维持其正常的复极化具有重要作用。近期Chang等观测到在兔心衰模型中使用蜂毒明肽抑制ISK后，APD延长，并出现触发性活动和尖端扭转型室性心动过速。

与以上研究结果相反，Gui等报道了在急性心肌梗死大鼠模型中，使用蜂毒明肽抑制ISK后能降低室性心律失常发生。同时在心肌梗死区域APD及心室ERP均延长。但应注意的是，此研究与先前的研究具有许多差异：如蜂毒明肽延长了心肌梗死心脏APD，但在对照组缩短APD。如先前讨论的那样，Chua等报道了阻滞SK通道抑制心力衰竭兔心脏反复性室颤的发作。但是此研究中也与前面所提到的研究具有差异。

总之，心室SK通道调控的相关研究结果多不一致，而且很多研究具有明显的局限。但是这些研究也表明了在病理性状态下SK通道阻滞剂可能存有致心律失常作用。

五　展望

尽管SK通道表现出具有治疗房颤的潜力，但其药理调控的证据并不一致。ISK降低对房颤易感性的影响仍然存在疑问。此外，争论焦点还集中于调节ISK药物的致心律失常的副作用上。因此，进一步研发特异性调节ISK的药物以及进一步研究这些药物在心律失常中的作用尤为必要。更多调节SK通道的药物研究也能够提供更多的SK通道在心房和心室中的作用的信息。药物发展的策略包括：①研发针对不同SK通道亚型的新型高特异性药物；②研发能够打断异源多聚复合物形成的药物；③研发能够改变潜在的辅助β亚基的相互作用的药物。将来确定SK通道的晶体结构也许能够极大的促进药物的研发。晶体结构数据能够提供更多有关离子通道结构和生物功能特性的信息，也能够使得有关离子通道功能的计算机模拟模型更加精确。

六　结论

尽管已经有了十多年的研究，但SK通道在心脏电生理中的作用仍不明晰。有关SK通道在正常心房中作用的研究结果相互冲突，而在病理条件下SK通道是否有助于心房复极化是重要的争论焦点。但多项研究表明，SK通道是心房中致心律失常性电重构的重要调节介质。此外，有关SK通道在心室肌、心脏传导系统中的研究结果也不一致。尽管SK通道可能具有潜在的治疗房颤的可行性，但在有效的SK通道药物应用于临床之前仍需要很多的研究工作。

（郑明奇　田立）

参考文献

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