11　ATP试验与不明原因晕厥

晕厥被定义为由于暂时性的脑灌注不足导致的短暂的意识丧失。晕厥的发生率随着年龄增长而增加。不明原因的晕厥指的是经过常规检查没有明确病因的晕厥。尽管经过大量的各种检查，仍有20%～40%的患者不能找到晕厥的病因。不明原因的晕厥可以由神经介导。有研究表明，不明原因晕厥的患者较无晕厥者显示出对静脉注射三磷酸腺苷（ATP）更高的的敏感性。因此，ATP试验被认为是诊断不明原因晕厥检查工具。其机制为ATP在组织中迅速代谢为腺苷而起作用，腺苷对心脏房室结强大的变传导作用可以使房室传导发生阻滞而导致心室间歇延长，这被认为是能解释部分自发性晕厥的机制，这种传导阻滞有学者称之为ATP介导的房室传导阻滞（ATP-mediated atrioventricular block）。本文就ATP试验、ATP介导的房室传导阻滞及其有关的晕厥进行论述。

一　ATP试验的方法学

ATP试验最早由Flammang提出，其方法为经肘静脉快速弹丸式注射20mg ATP随后给予20ml葡萄糖溶液或生理盐水冲洗。需全程无创检测血压。ATP注射后最大的心脏效应通常发生于注射后10～20秒（药物到达心脏并代谢需要一定时间），这种效应能持续20秒，随后伴有长达2分钟的窦性心动过缓，心动过缓时期常伴低血压，有时也可发生血压升高。本试验结果的解释有两种方法：①ATP诱导的心脏停搏时间（cardiac pause，CP），通常由房室传导阻滞导致，偶然情况下可以由窦房结自律性受抑制引起，其测量方法为自第一个被阻滞的窦性心搏到3个连续的传导性室性搏动之间的时间间期（忽略掉交界性逸搏或融合搏动）（图2-11-1）；②最长RR间期（RRmax）：即不管QRS的起源如何，只测量最大的RR间距（图2-11-1）。根据ATP诱导的CP时间或RRmax的95%可信上限，如果CP＞10秒或RRmax＞6秒认为ATP试验阳性。

本试验在异常反应的患者，其短期和长期可重复性约为80%。ATP和腺苷在人体中具有相似的效应，但是腺苷在室温下具有更高的稳定性。在一项病例内随机交叉对照研究中，研究者在13例不明原因的晕厥病例中比较了ATP 20mg和腺苷20mg的效果。ATP最大的心脏CP时间为（4.7±2.6）秒，而腺苷组为（5.0±2.7）秒（相关系数r=0.67，P=0.01）。因此，腺苷可以替代ATP用于此试验。

二　ATP介导的房室传导阻滞及其机制

早就观察到静脉注射ATP可能导致传导阻滞或者减慢房室结传导造成某种程度的方式传导阻滞。这种方法早期主要用于治疗交界性心动过速。近几年才有报道在不明原因晕厥的患者，ATP诱导的长时间的心脏停顿与阵发性房室传导阻滞有关。ATP是一种内源性嘌呤核苷酸，具有负性变时和负性变传导作用，起初主要是单纯的迷走神经效应，但很快ATP在酶的作用下顺序降解为二磷酸腺苷、单磷酸腺苷和腺苷从而引起嘌呤效应。ATP可以触发心-心和肺-肺中心反射，两者均可被阿托品和迷走神经切除术所抑制。ATP的负性变传导作用很短暂（大约30秒），通常没有明显的副反应。然而，在部分患者，这种效应却有一定风险，因为有可能导致伴有长时间心脏停顿的阵发性房室传导阻滞。

有证据表明，在神经介导的晕厥患者和不明原因的晕厥患者中ATP的负性变时和负性变传导作用得到加强。这种现象提出了两个问题：①相关机制如何；②它是否能用于这些患者治疗前的诊断？关于第一个问题，至少有两个相关的假定答案。第一，心脏起搏点（如窦房结、交界区或结内起搏点）和房室结具有有限的适应生理性或病理性抑制其功能的能力。因此，一个干扰的存在限制了某个起搏点和房室结适应另外一个干扰的能力。例如，ATP的负性变时性作用在窦房结功能障碍是更为明显，细胞外腺苷浓度的增加增强了迷走神经对窦房结的抑制作用。因此，在晕厥的患者由于存在功能障碍的窦房结、房室结和（或）自主神经系统，其对ATP的高敏感性也就不奇怪了。第二，众所周知，ATP能通过激活存在于左室下后壁的迷走神经的感觉末梢触发心-心神经反射。这些双模迷走感觉神经末梢（如化学和机械敏感性）被认为在迷走性晕厥中起着重要作用；尤其是作为机械感受器，这些迷走神经感觉末梢能调节外周血灌注瀑布触发的交感神经激活和迷走神经活性的矛盾性增加，从而减少静脉回心血量和心室充盈。因此，可以推测在选择的晕厥人群中，左室的迷走神经末梢也许也是对ATP高敏感的。尽管其确切机制尚不明了，ATP施加在功能障碍的窦房结或房室结（在老年人常见）上的增强抑制作用和（或）过度激活的迷走神经状态似乎是合理的解释。

在细胞水平有学者采用膜片钳技术研究了ATP敏感的K通道对房室结传导的影响，发现在离体心脏中采用药物激活ATP敏感的K通道能显著改善房室结传导，能使二度房室传导阻滞改善为一度房室传导阻滞，这表明房室结传导过程与ATP密切相关，ATP介导的房室传导阻滞可能与此机制有关。

三　ATP介导的房室传导阻滞与不明原因晕厥

在不明原因的晕厥患者中，两个系列研究证实ATP试验在41%的患者中为异常。而且，在一小样本心电图记录由短暂心脏停顿导致的晕厥患者中，ATP试验在53%的患者中重复了长达6秒的房室传导阻滞，但在窦性静止的患者中则没有重现房室传导阻滞。例如在Donateo的研究中，他们发现在晕厥的患者中记录到了长时间的房室传导阻滞且与晕厥事件相关（图2-11-2），在进行ATP试验时，弹丸式注射ATP后导致突然发生房室传导阻滞，心室停顿长达5.2秒、6.0秒和4.5秒。窦性心率反而增加，提示药物效果主要影响房室传导系统。收缩压由起初的140mmHg骤然下降至80～110mmHg左右（图2-11-3）。

这些研究结果提示，在部分不明原因晕厥的患者与无晕厥者相比具有对ATP较高的敏感性。在自发的阵发性房室传导阻滞的患者中，ATP试验能重现房室传导阻滞，揭示晕厥发生的机制。因此可以推测即使在心电图和其他常规检查无明确阳性结果的情况下，ATP试验应该能够识别由于短暂房室传导阻滞导致的晕厥。鉴于此，Flammang等建议在此类患者可以植入心脏起搏器以预防短暂房室传导阻滞导致的晕厥。

最近，Brignole等研究了18例不明原因晕厥患者，其特征为心电图正常、无明显的器质性心脏病，在晕厥发生时长程心电图记录到了突然发生的阵发性的三度房室传导阻滞。有趣的是，18例患者中有15例对ATP注射的反应明显异常。Blanc等则证实，在这类患者中植入起搏器治疗能避免再次晕厥的发生。这些研究结果均证实存在ATP敏感的房室传导阻滞诱发的晕厥，如果能证实这类晕厥的确与房室传导阻滞有关，植入起搏器预防此类晕厥发作则为较好的选择。

但是，也有一小样本（21例）的前瞻性研究在不明原因晕厥的患者中采用植入式心电记录器未能证实上述结果。此研究随访时间长达（18±9）个月，8例（38%）的患者发生了心电图记录的事件：无心率变化的突然发生的房室传导阻滞（3例，37%，1例窦性停搏（12%），正常窦性心律2例（25%），1例窦性心动过速（12%），还有异位房性心动过速1例（12%）。因此，晕厥的机制具有异质性，ATP诱导的房室传导阻滞可能仅是自发性晕厥中一小部分患者的机制。尽管其房室传导阻滞发生率较低，但仍然高于倾斜试验诱发迷走性晕厥的患者或者ATP试验阴性的不明原因晕厥患者（37%vs.8%，P=0.02），相反地，窦性静止后的进行性窦性心动过缓在对照组中更常见（92 vs.12%）（P=0.02）。突然的窦性心率无变化或者加快发生的房室传导阻滞的特征酷似有内在性房室传导疾病导致的传导阻滞的特征，与神经介导的机制不同。相反地，窦性静止后发生的窦性心动过缓最常见于迷走性晕厥的患者，并被认为高度提示神经机制介导的晕厥。

总起来说，即使心电生理检查和其他常规检查无阳性发现，ATP试验仍然能够识别短暂性房室传导阻滞引起的部分晕厥患者。然而，该试验具有较高的假阳性率和较低的阳性预测价值，指导治疗的价值有限。

四　治疗

对于ATP试验阳性的晕厥的患者，由于其主要机制在于房室传导系统对ATP的高敏感性，和由此导致的阵发性房室传导阻滞，因此治疗集中于两方面，一方面应用药物降低机体对ATP的敏感性，另一方面，可以植入起搏器来预防三度房室传导阻滞导致的晕厥。

二氧二甲基嘌岭是特异性的腺苷受体拮抗剂。在一个小样本的观察性研究中，应用此药物治疗ATP敏感的晕厥患者，明显降低了晕厥的复发率。然而，本药的潜在作用必需经过随机对照试验来评估。

有学者发现该类患者给予起搏治疗能降低晕厥的复发率。Flammang等进行了一项随机单盲多中心研究，该研究对ATP敏感的晕厥患者植入起搏器，平均随访16个月。39例主动起搏组患者晕厥复发率为21%，而对应的晕厥复发率为66%，相对危险度为0.25（95%CI 0.12～0.56）。对于复发的备用起搏组患者将其程控为主动起搏，仅有一例患者晕厥复发。一项较大样本的非对照研究发现，ATP阳性和阴性的患者进行起搏治疗，其晕厥复发率分别为13%和15%。这提示起搏治疗的疗效不依赖于ATP试验的结果。在一项前瞻性研究中，仅有一半的ATP敏感性患者显示出晕厥发生时有心电图记录的心动过缓。因此至少一半的ATP敏感的患者起搏器治疗缺乏病理生理背景。另外，窦性静止或心动过缓在ATP试验和倾斜试验阳性的患者均常见，此类患者晕厥的发生机制最可能是窦性静止或心动过缓。因此，倾斜试验阳性，而不是ATP试验阳性似乎更能预测心脏抑制性血管迷走性晕厥。这些研究结果提示起搏器治疗的效果仍具有不确定性。

另一方面，Loop Recorder Study发现没有患者因为晕厥复发而受伤或死亡。该研究结果提示仅有25%的患者在晕厥复发后接受了治疗：7例为永久起搏器植入，1例接受了经导管消融，另外一例接受了抗癫痫治疗。其他患者没有接受任何治疗。由于本病的良性特征和可以接受的结果，推迟治疗也许更安全和可行。

（吴云　李秀昌）

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