第二节　影响骨折愈合因素

随着骨折固定器械的改进和修复技术的更新，临床上处理骨与关节损伤、重建其结构和功能的能力有了显著的提高，即便是严重的骨折也能得到有效的治疗。然而这一切都是以人体骨骼系统自然愈合能力为基础的，骨科医师只有掌握了骨折愈合的组织学知识，才能对复杂的骨折损伤、骨折不愈合或畸形愈合等进行更有效的治疗。

骨折愈合是一个复杂的过程，需要在特定的时间和部位连续集合所需要的细胞并表达相关的基因，主要包括成纤维细胞、巨噬细胞、成骨细胞和破骨细胞等。骨折可引起一系列炎症反应、修复和重塑，时间上前后交错，彼此之间相互影响。一般来说，随着骨折愈合过程的进展，肢体的功能逐渐恢复。当骨折部位重新获得负载和支撑能力、疼痛消失以及影像学上骨小梁或骨皮质穿过骨折线时，骨折即达到愈合，患者恢复到骨折以前的状态。放射学研究显示，骨折达到临床愈合标准数年之后，骨折部位仍有同位素浓聚。可见，骨折后的重塑过程可能持续数年之久。

一、骨修复与再生

（一）骨的一般特性

目前，对于骨的机械特性已经有了明确的认识。骨的抗拉伸强度与铸铁相当，密度约为铸铁的六分之一，柔韧性是铸铁的十倍。骨的基质包括无机和有机成分，内外表面均有细胞覆盖着。在骨内部，由腔隙、管道构成的系统对维持骨基质陷窝及骨表面组织有着至关重要的作用，该系统内容纳着细胞、血管、淋巴管和神经。人体的骨骼表面上看是一成不变的，实际上在力学和内分泌作用下它经常发生变化。

骨髓、骨细胞和骨内血管是构成骨骼的三个组织，彼此相互联系。骨髓内的细胞可以经过分化成为骨细胞，骨内血管是骨髓循环系统的重要组成部分，骨髓的功能紊乱能够影响骨细胞和骨外膜细胞的活性。在细胞外基质中包含着构成骨骼的间充质细胞，这些基质富含矿物质，具有很高的抗压、抗弯曲强度。基质内的有机成分主要为Ⅰ型胶原，它使骨骼具备一定的韧性，甚至在变形情况下也不会断裂。基质内还存在着许多细胞因子，如生长因子等在骨的正常代谢和损伤修复中都起着重要作用。

按照生物和机械特性，骨可以分为两种类型：编织骨（未成熟骨）和板状骨（成熟骨）。编织骨是原始骨架，在生长发育过程中为板状骨所取代。与此类似，骨折的最初修复组织也是编织骨，在骨折重塑过程中被板状骨取代。编织骨是由不规则的基质胶原纤维编成的，其基质矿化也不规则，沉积和吸收的速度均比板状骨的快。因此，编织骨比板状骨更易变形。影像学上，编织骨内常有混杂物和矿化的斑点结构，可与板状骨区别。

（二）骨缺损修复的基本方式

研究骨再生的自然过程，首先应建立一个可靠的模型。在血供良好的条件下，无力学加压部位的骨缺损，其愈合过程和方式即可作为研究模型。这种愈合方式在临床上虽不多见，但非常重要。临床上对很多骨折进行切开复位和内固定的目的是要达到骨折端连接和断端稳定固定，使骨折直接愈合，而不经过软骨痂形成和软骨膜内骨化的过程。故对该模型的研究成为临床治疗理论的基础。大量基础研究表明，骨缺损的成功修复过程需要精确的复位固定和基本的稳定性。

Johner研究了兔胫骨皮质直径0.1～1mm缺损的愈合过程。在无破骨细胞重吸收的情况下，缺损处的新骨形成在两天后就开始了（图2-1-2-1）。编织骨先在孔壁的上方沉积，孔径小于0.2mm的，直接由外向内填充；孔径较大的，先由编织骨形成支架桥接，纤维骨和板状骨再在支架上方沉积，直至完全充满内腔，形成完整的骨小梁结构，此过程约需4～6周。大于1mm的缺损不能快速桥接，需通过跨越成骨的过程和更长的时间。4～6周之后，孔内填充的致密骨与最初的皮质不同。只有通过哈弗重建才能实现原始结构的完全复原。哈弗重建在骨折后2个月左右才开始，持续时间长达数月甚至数年。

所以，小皮质缺损修复可分为三个阶段：编织骨桥接缺损；形成支架，由平行纤维骨和板状骨加固；经哈弗重建使原始结构复原。

（三）骨折的 自然愈合

骨折后通常出现大于1mm的间隙或骨缺损，其修复与小皮质缺损的不同。骨折不仅使骨骼的力学完整性和连续性丧失，而且损伤毛细血管导致骨折断端局部无血液供应。骨折的自然愈合过程通常包括：血肿形成以及破裂血管的炎性渗出；骨膜和骨内膜形成骨痂，骨折处软骨形成增加骨折块间的稳定性；膜内骨化和软骨内骨化使骨的连续性恢复；通过哈弗重建替代无血管部位和坏死灶；骨折处排列异常的骨碎片再塑建；通过功能适应进一步校正骨痂形态（图2-1-2-2）。

原则上讲，保守治疗、外固定治疗，以及能复位但达不到坚强固定的情况下，骨折也会发生自然愈合，并可得到良好的效果。由于骨折间隙内最初形成结缔组织或纤维软骨，二期才被骨取代，故将这种愈合方式称为 二期愈合或 间接愈合。其影像学特点是：有骨痂形成，骨折间隙可由于破骨细胞重吸收作用而暂时变宽；同时，由于纤维软骨矿化缓慢，骨折线消退也相对缓慢（图2-1-2-3）。

1.血肿形成以及炎性渗出

骨折发生后便进入炎性渗出期，可持续一周左右。最初的血肿来自破裂血管的渗出物。引起骨折的损伤不仅破坏了骨骼的血管和基质，也破坏了骨外膜和肌肉等周围软组织。聚集在骨折处的血肿可把两个骨折端的骨外膜掀起。血管损伤使骨细胞失去了营养来源，炎性物质也在骨折断端发生反应，出现了骨坏死的现象。同时，炎症介质可使周围软组织内的血管进一步扩张，血浆渗出，导致新鲜骨折处出现急性水肿。炎症细胞在移行到水肿区域的同时也释放细胞因子，刺激血管的生成。有学者认为，血肿是信号分子来源，这些信号分子可激发和调控一系列导致骨折愈合的细胞反应。当所有炎症反应都消失，坏死组织和渗出物被吸收，血肿内初步形成一种网状结构，它是由成纤维细胞和软骨细胞产生的纤维素、硬的蛋白纤维和胶原纤维组成的，起支撑作用，还便于修复细胞的迁移。网状结构形成后，即进入愈合的下一步骤。

2.骨膜和骨内膜形成骨痂

骨折后，新鲜的损伤骨释放了活化因子，包括趋化因子、生长因子和骨基质蛋白等，使存在于骨膜和骨内膜中的骨前体细胞产生应答，开始形成骨痂。这种应答在骨折后一两天内开始，因受骨折区域血液供应遭受破坏程度的影响，不同部位修复组织的数量和组成以及修复速率也不同。骨痂形成过程的第一步是形成编织骨，骨小梁围绕着粗的脉管开始编织，并逐渐使其变细。骨痂的多少能反映骨折不稳定和骨折块间的移动程度。骨痂的形成使断端的直径逐步增大，骨折区域横截面积增大，使力学稳定性增加，减少了骨折块的移动，拉紧了骨折碎块间的组织，为骨折愈合提供了相对稳定的条件。

骨痂可分为硬骨痂和柔软的纤维软骨骨痂。最初在骨折愈合组织外围由骨内膜形成的骨痂为硬骨痂，软骨痂主要存在于低氧张力区域，由软骨和纤维组织形成。

3.骨折碎块间组织的反应

骨折碎块间组织的分化作用易受力学影响，这种影响可直接作用于细胞，也可经血供起到间接影响。骨折后，肉芽组织侵入骨折断端形成的血肿，再逐渐分化成结缔组织和纤维软骨。肉芽组织和松散的结缔组织，血管很容易长入，而密度较高的结缔组织不利于血管的长入，但它内含较多粗的胶原纤维，形成束状结构固定在骨折断端，能提供较好的稳定作用。

纤维软骨是由结缔组织和软骨组成，软骨细胞被软骨样基质包绕，在纤维网架结构中呈岛状分布。纤维软骨中的纤维成分由Ⅰ型胶原组成，软骨部分含Ⅱ型胶原，同时富含蛋白聚糖。因此，在无血管或低氧条件下软骨细胞仍可能具有生存能力。例如，在延迟愈合或进行性肥大性骨不连，有越来越多骨折碎块间的组织转变成纤维软骨，最终可占据整个骨折间隙，使碎片间组织变得非常坚硬。软骨具有特殊的生物力学性能，本身具备的膨胀压使其具有黏弹性，对压缩和剪切应力具有较好的承受力。这种力学性能依赖其蛋白聚糖的含量。蛋白聚糖由透明质酸、连接蛋白、核蛋白及黏多糖链组成，构成软骨素和大部分硫酸角蛋白。其中，黏多糖含有大量阴离子基团、羧基和硫酸酯，在生理条件下带有负电荷。正是这种较高的负电荷密度使蛋白聚糖扩展并占据较大区域。纤维软骨首先形成于骨折间隙中持续受压的部位。在无氧或低氧条件下，持续或间断的压迫对血液供应不利，但对纤维软骨的存活有益。原因是纤维软骨细胞不断地向周围基质内排出蛋白聚糖，增加其对变形的抵抗，并减少不稳定性。但如果压迫作用超出一定范围，这些新生的纤维组织可能发生断裂。骨痂内部无论是松散的结缔组织，还是致密的纤维软骨都可存在间隙。在压缩或较为狭窄部位，骨折碎片的形变所引起的局部应力较大，在分离或宽阔部位引起的局部应力小，而机体的重吸收作用可以使间隙变宽，从而减少应力，促进骨痂形成。

4.骨折处的连接

骨折处再次变硬意味着骨折间隙达到了 骨性愈合。骨性连接首先出现的部位取决于局部解剖、代谢和力学条件等因素。在骨折碎块间区域，新骨可通过断端表面的直接作用而形成，也可以通过纤维软骨、纤维组织，或者纤维软骨和纤维组织发生替代作用而形成。

通过断端表面直接作用而实现的骨形成，只限于暴露较少、几乎没有力学改变，并有良好血液供应的区域。这些区域大多在骨折本身、或破骨细胞重吸收而产生的凹陷，骨形成是按膜内骨化的方式进行。成骨细胞沿着断端排列，与胶原纤维混合，并加入新近形成的骨中。但是，这种类型的骨形成仅有助于减小骨折碎块间隙的宽度，对碎块间的桥接无实质性作用（见“骨折直接愈合”）。

纤维软骨在被骨替代之前要进行矿化作用。矿物质颗粒在软骨细胞的周围聚集成簇，与细胞间有一层非矿化的基质间隔着。纤维软骨矿化的开始以及矿化的过程受软骨细胞控制。磷灰石结晶的沉积区域内存在基质小泡。血管长入纤维软骨的同时，由巨噬细胞或内皮细胞组成的非矿化区域出现破溃。一部分矿化的软骨细胞被重吸收，而另一部分被成骨细胞利用，作为新骨沉积的坚实基础。纤维软骨矿化过程一旦出现障碍，在其内部血管无法生长，从而影响骨折碎块间纤维软骨的骨替代作用。这种情况常见于延迟愈合和不愈合病例。致密结缔组织与纤维软骨一样，能在骨折间隙中矿化并经历骨替代作用。然而，矿物质与这些纤维的结合不像与纤维软骨的结合那样紧密，只是占据了纤维间隙或随机沉积在胶原上，原有的成纤维细胞被矿化基质完全围绕，缺乏与骨小管胞质连接。

5.骨折处的重建

膜内骨化、纤维软骨和结缔组织的骨替代以及骨痂的桥接作用，均可实现断端的骨愈合。但这种成骨方式可能使坏死灶和无血管状态在骨折断端持续存在，因此骨折部位需要进一步重建，以恢复骨折前骨的内部结构及形态。重建的过程与直接愈合的过程相同，所以可以理解为，在骨折没有坚强固定的情况下，骨折的自然愈合过程提供了骨直接愈合所需要的稳定性（图2-1-2-4）。

对骨折修复过程基因表达的研究显示，血管基因、软骨基因以及细胞中的特殊骨蛋白基因的激活与肉芽组织、软骨和骨的修复有密切联系。在骨折愈合组织中的不同区域，骨痂形成、软骨内骨化和膜内成骨同时进行，提示局部的介质和微环境可能决定某种基因的表达以及修复细胞形成的组织类型。这些介质和微环境可能包括生长因子、血小板和氧张力。例如，转化生长因子β（TGF-β）可以刺激成骨细胞的增殖和骨组织的形成，损伤后从血小板中释放的TGF-β可能启动了骨折愈合，同时，TGF-β也与软骨肥大和钙化有关。

（四）骨折直接愈合

骨折经解剖复位和坚强固定后，X线片上表现出骨折线逐步消失但无外骨痂的形成，这一过程即为骨的直接愈合，由于它不伴随骨折愈合组织的形成和替代过程，故又称为 一期愈合。

直接愈合的基本要求是骨折处的绝对稳定，即Steinemann所描述的“通过对骨折碎块间的加压作用，实现骨与内固定物形成稳定的整体”。这种整体的稳定性只有通过拉力螺钉或加压钢板进行固定才能获得。骨折复位过程中，不可能使所有碎块复位到都能完全贴附，在微观上骨折断端间必然会出现一些小间隙，所以，需要进行加压来抵抗诸如肌肉收缩、重力作用等各种变形因素，从而维持碎块间的紧密接触。同时， 直接愈合要求骨折区域有充足的血供，这一点不但与骨折本身的损伤相关，也与手术操作关联密切。

研究者通过动物实验发现，骨折端接触与否将骨折后的断端区域分为两大类：骨折间隙区域，骨接触区域。骨折间隙区域的范围比接触区域大很多，骨折愈合主要是间隙区域的愈合。接触区域作用是产生力学上的支撑，保持局部的稳定，防止间隙区域的变形。所以，在骨折愈合过程中，两区域间存在协同作用（图2-1-2-5）。

直接愈合的过程包括间隙区域的愈合和哈弗重建。

1.间隙愈合

在动物模型的一个稳定的间隙中，损伤后不久膜内软骨细胞和血管便开始向间隙内生长。一两天内成骨细胞开始分化，并有类骨质在间隙表面沉积，但没有任何破骨细胞的重吸收过程（图2-1-2-6）。和骨折自然愈合中骨膜和膜内骨痂形成一样，间隙愈合中成骨细胞的分化及类骨质的沉积是机体对损伤组织释放的活化物质所做出的最初和最快速的反应，其修复和生长过程与小皮质缺损的十分相似：间隙直径在0.15～0.2mm者，被呈同心圆排列的板状骨填充，显微镜下可见破骨细胞跨越骨折线，随后成骨细胞生成新骨；间隙在0.2～1.0mm者，由最初形成的编织骨合成物填充，之后通过板状骨呈同心圆沉积，进行完善（图2-1-2-6C）。宽度小于1.0mm的间隙通常在4～6周完成愈合，大于1.0mm的间隙填充所需时间较长，需在间隙表层的骨膜下先形成骨桥再建立连接。如果部分皮质骨发生坏死，骨的直接愈合仍可以发生，但速度非常缓慢，坏死的骨皮质区域在长时间内都不会得到重建。

间隙愈合后的数周内，通过直接骨形成便可实现骨折端的连接。但是，该连接不等于骨折愈合，因为，在形态学和力学性能上，间隙内形成的新骨与原先的皮质骨有较大不同，而且还有部分区域尚无血管活性，需要通过哈弗重建来替代。

2.哈弗重建

各种类型骨折在修复的后期都要经历皮质骨内部重建的过程。通过重建可以恢复密质骨内部的结构，不仅可以使无血管区域和坏死灶被取代，还可使骨折碎块间的骨痂也被替代，从而彻底完成骨折的修复。哈弗重建不只出现在骨折后，骨骼遭受任何力学损伤、血供改变以及炎症反应，都可能将局部重建激活。

哈弗重建依赖于髓腔、骨膜的完整性以及周围软组织和血供情况。皮质骨血供中断者，重建始于有血供和无血供区域的边界处。首先是再血管化，包括原血管的再通或新生血管向内生长进入已形成的哈弗管和Volkmann管。随着再血管化的进程，周围坏死骨单位被替代，坏死壁的内表面会有新形成的活性骨薄层沉积，范围逐渐扩大，直到被完全替代。皮质骨内膜的血管与骨膜和骨内膜的血管会准确吻合，这一步骤对致密骨结构的重建非常重要。当血管再次通畅，哈弗重建的过程也已基本完成。

骨折愈合的类型特点各不相同，但在同一骨折中各种骨折类型可能穿插交错，就像在应用某些固定技术治疗长骨粉碎性骨折时可以观察到不同的愈合情况一样。医生可以根据不同的临床需要，选择最合适的固定技术，通过预想的骨折愈合类型，达到理想的骨折愈合。

二、骨痂中细胞的来源

在骨折愈合过程中， 骨痂在组织学上经历一个连续的变化过程。骨折愈合过程开始时，骨膜至少提供了一种细胞，正是这种细胞经分化成为前骨痂和纤维软骨骨痂中的成纤维细胞和成软骨细胞。随着新生骨痂区域血供的成熟和骨形成过程的开始，外骨膜和骨髓干细胞中的未分化细胞可产生多功能细胞，参与骨折的愈合过程。研究表明，在骨折愈合中起重要作用的破骨细胞和成骨细胞来自不同的细胞株，破骨细胞主要来自血液循环中的单核细胞和骨髓中的单核细胞前体，而成骨细胞主要来自迁移到骨折部位的未经分化的间充质细胞。

（一）破骨细胞的来源

Harvard等有关两栖类肢体再生时骨的细胞来源的研究首次揭示，破骨细胞可能由循环中的细胞衍生而来。Gothlin等在小鼠骨折愈合的研究中观察到了类似的情况。他们使两鼠通过皮瓣共享1套血液循环，其中1鼠用射线照射杀死骨髓细胞，然后造成骨折。在两鼠之间的循环被夹住的情况下，给正常动物注射放射性标记物，当血中被标记细胞只剩单核和巨噬细胞时，放开夹子，建立两鼠间的循环。通过对骨痂的取样发现，骨痂中唯一被放射性核素标记的细胞是破骨细胞。

实验结果固然可以断定破骨细胞来源于循环中的单核细胞和巨噬细胞，但具体的发育过程仍不清楚。当人的单核细胞或鼠类腹膜巨噬细胞放入用放射性钙标记的培养液中时，也可以看到细胞聚集成多核的并进入骨颗粒中，同时放射性钙进入培养液中。显微镜下，这些细胞的骨吸收活动很活跃，但从形态上看它们与破骨细胞存在差异：尽管它们具有丰富的溶酶体和酸性水解酶，但没有破骨细胞所特有的刷状缘亮带。这说明在实验系统中破骨细胞没能得到充分的分化，因为这种分化只有在体内骨微环境所提供的局部因子的作用下才能完成。目前已发现血浆中存在一种破骨细胞激活因子（OAF），它是来源于血沉棕黄层细胞的一种淋巴因子，在体内能加速骨的吸收。体外研究表明，类似OAF的一些局部因子在维持骨吸收的内环境方面起着至关重要的作用。破骨细胞的发育过程需要进一步通过在体实验进行研究。

（二）成骨细胞-骨细胞的来源

在胚胎期，成骨细胞来源于生骨节和神经嵴间充质的分化。其中某些间充质干细胞可以在整个生命过程中持续存在。成年机体的成骨细胞是经诱导产生的，并由骨膜和骨髓的骨祖细胞调控。成骨细胞最终可能来源于多能造血间充质细胞，是它分化形成骨折部位的软骨细胞和骨髓基质网状细胞，再分化衍生而形成成骨细胞。多能造血间充质细胞一部分来自损伤的组织，另一部分通过血管迁移到损伤的部位。有人将鹌鹑软骨片接种在鸡的绒毛膜尿囊膜上，结果发现，一些软骨细胞从陷窝中释放出来，形成一种类似于外骨膜的生骨组织。这些细胞通过分化过程成为成骨细胞，它们都有供体鹌鹑细胞的典型核染色体。其余的软骨细胞则在各自的陷窝内产生粗的、具有骨胶原典型特征的胶原纤维。

成骨细胞经生长发育后，逐渐变薄形成骨衬细胞，一些骨衬细胞迁移至骨的表层，而另一些未移位的骨衬细胞被一层非矿化物质覆盖。这些非矿化物质随后被逐渐去除，骨衬细胞通过收缩作用参与骨吸收的初始阶段，可接受破骨细胞的附着，也可以维系胞浆与骨细胞的物质交换。

骨细胞是由成骨细胞演变而成。当成骨细胞停止排出基质后，就被邻近组织包埋，一部分前体骨细胞与深层的骨细胞连接并进入骨小管内。骨细胞在单位体积中的数量较恒定，提示成骨细胞转化为骨细胞的信号可能来自骨的深层细胞，所以在前体骨细胞进入骨小管之前，成骨细胞可能已和深层骨细胞建立了连接。新形成的骨细胞含有较大的陷窝，并可将陷窝维持在正常大小。骨细胞可存活数十年，由微管腔隙系统提供营养。

三、固定方法与骨折愈合

无论何种内固定技术，最佳的效果应允许力在骨和内固定物之间传递，但又不引起骨或内固定物整体的破坏。

（一）髓内钉内固定与骨折愈合

髓内钉治疗骨折具有自身的优势，包括恢复骨折对线、允许早期负重以及骨不连发生率较低。髓内钉起内固定夹板的作用，由骨和髓内钉形成一个共同稳定骨折端的复合体。

髓内钉横截面的形状、主钉长度、主钉上纵向的凹槽以及材料的弹性模量等，都会影响它的轴向刚度、弯曲刚度和扭转刚度。至于髓内钉理想的可弯曲性，还存在着争议。Wang等应用家兔股骨骨折模型，对具有12%～100%完整股骨抗弯曲硬度的不同髓内钉进行了比较，发现具有75%完整股骨抗弯曲刚度的髓内钉能最大限度地刺激外骨痂的生长，促进骨在结构上的恢复。Molster等比较了不锈钢和塑料材质的髓内钉固定大鼠股骨骨折的愈合情况，影像学发现，两组间骨折的愈合时间没有差异，在术后第8周和16周两组间的抗扭转强度也没有差异，但在第24周时发现，塑料钉的弯曲性比较大，用它固定股骨，骨痂生长更快，并且强度更强。这些研究提示：用髓内钉固定骨折，骨折端存在的微动能促进骨痂生长和骨折愈合。以股骨近端为例，许多用于固定股骨近端骨折的坚强的钉-板装置都出现过失效，而髓内钉固定不仅允许载荷在骨与内固定物之间传递，还允许载荷在骨折块之间传递，这在一定程度上减少了内固定物切割穿透股骨头的可能性。不过，要是位置不良或骨质疏松，髓内系统还是有可能切割股骨头进入关节间隙。所以，需要结合骨密度的研究设计新的髓内固定系统，以减少内固定物周围骨因过度载荷导致发生并发症。

（二）接骨板和螺钉内固定与骨折愈合

应用 接骨板系统和 拉力螺钉固定可达到绝对稳定的坚强固定，但这种固定所能对抗的应力较小，骨折愈合时间相对较长。Hayes和Ruff通过动物实验研究了采用坚强内固定实现骨折直接愈合过程中的生物力学变化。他们发现，骨强度在第8至20周逐渐增加，第20周实验骨的强度为正常骨的80%，第20至30周时，实验骨的强度下降至正常骨的60%左右。这些数据表明，对该动物模型，第20周是取出钢板的最佳时间，如果在第20周取出钢板，其后4周内骨的抗弯曲强度会有轻度下降，随后又可升高，在钢板取出后第8周实验骨与对侧正常骨的强度大致相同，甚至比对侧正常骨强度更强（图2-1-2-7）。

Akeson等研究了接骨板的硬度对骨折愈合的影响。用不锈钢板和强度略弱的钢板固定骨折，术后第4个月对其破坏强度进行比较，发现钢板硬度对骨折愈合无影响。但与此相反，Bradley等研究发现，用强度略弱的钢板治疗骨折，结构强度和材料强度都有所增加。这一相反的结果使很多学者开展多项研究，来检测不同硬度的接骨板治疗骨折的愈合情况。Woo等检测了接骨板的轴向、弯曲和扭转刚度，设计了两种钢板并且进行比较，一种钢板的轴向刚度较大，另一种钢板的抗弯曲和抗扭转刚度较大。结果显示，轴向刚度是控制骨应力的主要因素。理想的接骨板是，既能够提供足够抗弯曲和抗扭转刚度以稳定骨折，又能提供较低的轴向刚度以传递应力，所获骨折愈合的效果最好。Terjeseu和Apalset用不同抗弯曲强度的钢板固定家兔的胫骨骨折，研究其愈合情况。结果发现，术后6周，骨外膜形成的骨痂数量与钢板的硬度成反比，但骨外膜骨痂的数量和骨强度没有相关性。

对钢板固定治疗骨折的患者进行的随访发现，患者骨质疏松的风险增加了。研究显示，钢板固定后6个月内出现的早期骨质疏松是由于钢板防止骨受到应力作用的结果。Perren等研究显示，在骨折愈合早期钢板下出现的骨质稀疏，实际上是由于钢板与骨接触引起的骨的血供破坏所致。使用经过改进的、具有改善接触面循环系统的内固定物可有效减少钢板引起的骨质疏松，目前已得到广泛的应用。

坚强内固定使内植入物与骨之间、骨折断端之间维持不动，但骨折区域及内固定区域内的骨坏死会破坏内固定系统的稳定性。尽管在钢板固定后立即开始完全负重，但骨折处会以哈弗重建的形式直接桥接，与断端间的压力无关，组织学分析证实了皮质骨的直接愈合。

（三）外固定架固定与骨折愈合

很多学者研究了在不同外固定刚度条件下骨的愈合情况。Wu等比较了6根固定针的坚强单边外固定架和4根固定针的不坚强单边外固定架治疗犬胫骨骨折的愈合情况。结果显示，所有骨折均愈合，但用坚强外固定架者，在临床上和生物力学上均显示骨折愈合较早；不坚强外固定的固定针松动较多。抗扭转测试提示，坚强的固定容易达到骨折愈合的成熟期，不坚强的固定导致骨外膜骨痂形成增多，这些临时性的骨痂虽可提供一定的抗扭转强度，但从材料的角度上看，这些骨痂显得比较脆弱。组织学检查提示，坚强外支架固定的骨折愈合是通过直接皮质重建来完成的，而不坚强外支架固定的骨折愈合是以骨膜外骨痂为特征的二期愈合。不过，术后4月两组骨的抗扭转强度无差异。研究还发现，用不同刚度的外固定架治疗骨折均可愈合，只是固定得越坚强，骨折处硬度恢复得越快，但后期骨折处达到的生物力学性能基本相同。应用能对骨折端加压的外固定架进行的研究表明，虽然加压增加了外固定架对横行骨折的固定强度，但对骨折愈合的生物学和生物力学无明显影响。

外固定架固定后，骨折块间的微动对骨折愈合也有影响。Goodship等通过动物实验发现，控制性微动使骨折愈合情况在影像学和硬度测量上都有很大改善。不过也有研究显示，0.5mm左右的微动可以促进骨折愈合，微动超过2mm则对骨折愈合有害。临床研究也发现，保持0.5mm左右微动的骨折愈合比没有微动者来得早。

在骨折愈合领域，“动力化”是指降低固定刚度或增加骨折块间运动，其目的是在骨折愈合的后期通过对骨折处施加载荷以加速骨折愈合。动物实验研究发现，与坚强固定组比较，动力化组抗扭转强度降低、骨痂形成增多。不过，动力化的最佳时间、最能得益于动力化的骨折类型以及动力化与微动的关系等问题仍有待进一步研究。

（四）不同固定方法对骨折愈合效果的比较

不同的固定方法所获得的骨折稳定性不同，骨折愈合的方式也不一样，至于哪一种骨折固定方法更优越目前仍存在争议（图2-1-2-8）。共识是，骨折区域软组织的状况仍是决定固定方式的第一要素。

尽管这样，还是有人尝试回答在非力学临床情况相同的情况下何种固定方式更具优越性的问题。Rand等分别用加压钢板和扩髓型带凹槽的髓内钉固定犬胫骨横行骨折，研究结果发现，6周后所有骨折均达临床愈合。髓内钉固定组新骨形成显著增多，骨痂形成在骨外膜；加压钢板固定组的绝大多数新骨是在骨内膜形成的。术后6周和3个月时钢板组的新生骨更坚硬，骨折处更牢固，但术后4月时两组无差异。Lewallen等应用犬胫骨骨折模型从影像学、组织学和生物学方面比较了加压钢板固定和外固定架固定的效果。结果显示，术后4个月所有骨折均达骨性愈合，钢板组的新生骨更坚硬，骨折处更牢固，抗扭转强度更强；在组织学上，两种固定方法的新骨总数相似，外固架组的骨吸收和皮质内孔更多，钢板组的皮质内新骨更多；外固定组供应骨折处的血流量更大。

临床上，骨折的类型纷繁多变，而骨折的复杂程度不但影响内固定的选择，也影响骨折的愈合。Perren提出的应变理论对骨折的治疗有指导作用。他指出，组织在功能正常状态下可耐受一定的变形，编织骨的应变程度为2%，肉芽组织的应变能力为100%；相同的应力作用于简单骨折产生较大的应变，作用于粉碎性骨折产生的应变却很小，表明粉碎骨折的主要骨折块之间能耐受更大范围的活动。简单骨折的间隙小，解剖复位加压固定获得绝对稳定和低应变，骨折直接愈合；改用桥接钢板固定只能获得相对稳定，骨折端的活动导致高应变，骨折延迟愈合甚至不愈合。多骨片的复杂骨折间隙大，用桥接钢板给予相对稳定的固定，骨折端虽有活动，但应变低，骨折间接愈合。Wolf等通过动物实验对骨块间运动最合适的间距距离进行了研究。他发现，随着间距的增大，骨痂愈合越来越好，但骨密度与生物力学稳定度也具有相关性，在其山羊模型中，骨折固定后间距在0.5mm左右对骨块间运动最合适。不过临床的实际不同于动物试验的情景，选择骨折治疗的最佳方式时，应合理权衡各种治疗要求，根据具体情况进行细致的分析和慎重的决定。

四、影响骨折愈合因素

所有对创伤愈合产生影响的全身因素及局部因素都能够对骨折愈合产生作用。依据这些因素是否在受伤时已经存在，是否与损伤、治疗和并发症有关，有助于医生的干预和调控。

（一）全身因素

主要包括年龄、营养状况、生活方式、全身性疾病情况和服用药物等。

常见的影响骨折愈合的全身疾病有：骨软骨病、糖尿病、维生素C缺乏症、梅毒、内分泌系统疾病、骨发育异常以及骨质疏松等。各种药物中，吲哚美辛和水杨酸盐类可通过抑制前列腺素合成导致组织缺血缺氧，影响骨折愈合；四环素类可通过影响骨的钙化过程减少胶原的合成，并影响骨折愈合；皮质酮类可引发全身性骨质疏松，增加再骨折可能。在生活方式中，吸烟是对骨折影响最大的因素。临床和动物实验均已证明吸烟会导致骨的延迟愈合以及伤口的延迟闭合。吸烟可使骨折愈合时间延长一倍并且明显增加不愈合的风险。非甾体类抗炎药、喹诺酮类抗生素等也可以延迟甚至阻滞骨折愈合。

（二）骨折局部因素

1.局部血液供应

影响骨折愈合最根本的因素是局部的血液供应。一切影响血液供应的因素，如血管损伤或痉挛等，都会直接影响骨折愈合过程。

骨折时造成骨的营养血管断裂，断端血运不佳，不但影响骨折端组织修复生长，而且加重了骨断端的坏死程度，直接影响了骨折愈合。长骨两端的松质骨血运丰富，发生骨断端坏死程度轻；但骨干部位则不同，骨折可能造成远端一段或两段血运的障碍，进而导致骨坏死，如胫骨干中段双段骨折和腕舟骨骨折（图2-1-2-9）。

2.骨折局部损伤程度

骨折局部损伤程度也影响骨折愈合。损伤严重的骨折，周围软组织损伤、特别是骨膜的损伤也更重，同时也对周围组织和骨折断端血供影响较大，加重了骨断端的坏死程度。严重的损伤导致的局部创伤性炎症改变也更重，形成更大的血肿从而影响骨折两端的连接过程，并且对膜内成骨和软骨内成骨均有影响，故骨折愈合时间延长。

3.治疗因素

骨折断端及时准确并且副损伤小的复位是骨折愈合的必要条件，牢固的固定可进一步促进骨折愈合。当外固定范围过小、位置错误或髓内钉过细等情况出现时，骨折断端可存在旋转和剪切应力，影响骨折的愈合。有时尽管固定可靠，但活动过早、功能锻炼不正确，也可使骨折断端承受旋转和剪切应力，造成新生骨痂和内部新生血管的破坏，导致骨折延迟愈合。由于肌肉收缩等因素，骨折端可发生错位或有其他组织以及异物的嵌入，也能导致延迟愈合或不愈合。另外，反复多次的手法复位、切开复位后粗暴的操作、骨膜过度剥离、去除过多碎骨块以及过多X线照射等均可影响骨折的愈合。

所以，及时准确并且副损伤小的复位是骨折愈合的前提。对于已复位的骨折断端，肌肉的活动仍可导致移位以及新生骨痂的破坏，牢固的固定减少了这种可能。通过石膏、夹板以及各种内固定物的固定，骨折可保持在准确地位置并进行愈合。早期的全身和局部功能锻炼对骨折愈合也有重要的促进作用。长期的固定和卧床虽然可保持局部的稳定，但也易造成局部血供的障碍以及运动系统的失用性萎缩。故提倡在坚强固定的前提下进行早期的功能锻炼。

4.感染

感染是影响骨折愈合的重要因素。感染加重了骨的坏死程度，使骨折愈合过程受到干扰，可导致骨折延迟愈合和不愈合的发生。

（三）骨折愈合的调节因素

机体对骨折愈合的调节涉及骨折愈合的各个阶段。骨折断端间组织分化的过程十分复杂，涉及一系列特殊的细胞反应过程，这些过程受到机体内外因素的调控。尽管其中的很多变化及关键的调节机制仍不清楚，但可以肯定，良好的局部血供及稳定的力学环境是骨折愈合的前提条件，骨折处的血供及作用于各类细胞上的机械力可显著影响组织的分化。

目前，骨折愈合的调节因子包括全身性和局部调节因子。全身性调节因子主要是以生长激素为代表的多肽激素等。局部调节因子包括促进信号传导的多肽类，如转化生长因子β（TGF-β）、骨形态生成蛋白（BMPs）、成纤维细胞生长因子（FGF）、胰岛素样生长因子（IGF）和血小板衍生生长因子（PDGF）等，以及为免疫调节细胞因子，如白细胞介素-1和白细胞介素-6（IL-1，IL-6）等。

其中，骨形态生成蛋白是重要的骨诱导因子，它的作用靶细胞是血管周围未分化的间质细胞。研究显示在骨折修复早期BMP-2、BMP-4合成活跃，并引起软骨内骨化，促进组织间质细胞转化为成骨细胞。胰岛素样生长因子可刺激软骨的合成，对骨没有特异性。TGF-β能刺激骨基质的胶原和蛋白多糖的合成。

五、促进骨折愈合的强化措施

除机械力学固定外，骨折的愈合是一个复杂的生物学过程，涉及机体一系列细胞的激活，细胞外基质沉积、矿化的改变及空间结构的恢复。无论何种治疗方法，其目的都是希望最大限度地恢复骨的力学性能，从而尽快恢复骨骼的结构和生理功能。根据具体情况，可以通过手术或非手术的方式以稳定骨折和促进愈合，循序渐进开展肢体的功能锻炼。以下所介绍的促进骨折愈合的方法可用于正常骨折愈合的治疗，也可用于骨折延迟愈合和不愈合等情况。通常来讲，非手术治疗主要在术后早期应用；手术则适用于骨折后期出现的骨折延迟愈合和不愈合。

（一）非手术治疗方法

1.促进骨折愈合的药物学方法

全身性调节因子包括生长激素在内的多肽激素等。降钙素（PTH）是骨科常用于骨折患者的药物，具有较显著的止痛效果，是否有促进骨折愈合的疗效目前仍需进一步验证，但已有实验证明低剂量PTH治疗骨质疏松有效。二磷酸盐类药物具有强力抑制破骨细胞的作用，因而防治骨质疏松症效果十分显著，但因其抑制了骨转换，显著增加了骨痂量，所以不利于促进骨折改建。传统医学中的补肾草药在促进骨质疏松性骨折愈合中可能有广泛的应用潜力与价值，但仍需进一步研究和科学论证。

2.促进骨折愈合的物理疗法

随着现代康复医学的不断发展，物理疗法在防止骨丢失和促进骨折愈合，尤其是治疗骨质疏松性骨折方面已逐渐受到重视。物理疗法是应用自然界和（或）人工的各种物理因素作用于机体，通过对机体一系列细胞的激活、细胞外基质沉积和矿化的改变及空间结构的恢复以达到促进骨折愈合的目的。临床上可使用的物理手段很多，例如光、电、声、热、磁疗及力学疗法等，如果应用得当，物理治疗可促进骨折愈合，帮助肢体尽早进入功能恢复期，减少并发症的发生。

研发与使用骨折固定器具。研发和使用具有合理力学特性的骨折固定器械是骨科重要的基础和临床研究课题。目前已研发出的常用骨折固定器械包括钢板、外固定架和髓内钉等。通过有针对性地对不同骨折类型和部位固定器械材料的设计和研发，目前，固定器械具有更合理的力学特性，大幅减少了由于制动产生的副作用，可达到理想的骨折固定和促进骨折愈合的效果。

力学振荡疗法。1892年的Wolf定律便已经指出骨骼是力学敏感组织，骨小梁的排列是依受力方向而定的，近年来研究者发现骨的结构和密度可由其受到力学刺激的振幅、频率和刺激时间等参数进行调节，低振幅高频率的力学刺激可有效防止骨丢失。Rubin等报道停经后妇女每天静立于振幅2m/s、频率30Hz的振荡平台上10分钟，1年后腰椎骨质密度平均仅减低0.10%，而对照组减低1.6%，治疗组骨质疏松进展明显减慢。而内固定术后辅加振荡疗法是否有助于骨折愈合仍待进一步研究。

脉冲电磁场疗法。脉冲电磁场的主要生物学原理是借助高能量抗谐振低频变化脉冲电磁效应来改变人体生物静电与改善生物场。体外实验证实脉冲电磁场可作用于成骨细胞，通过促使细胞分裂和加速细胞成熟进而促进骨组织生长与骨折愈合。Sert等观察发现去卵巢大鼠接受50Hz脉冲电磁场治疗6周后，骨皮质增厚，血中骨合成代谢指标碱性磷酸酶显著增高，骨矿物质中钠和钾的含量显著增高。Borsalino等报道前瞻性双盲研究显示电磁刺激对股骨和胫骨截骨术后的愈合有促进作用，但Eyres等发现电磁刺激对骨愈合没有作用。脉冲电磁场防止骨质丢失的机制可能是通过提高血中前列腺素-2的水平发挥抑制破骨细胞的作用。

低强度脉冲超声波疗法。超声波是声波的一种，其辐射频率超过人耳所能听到的声波频率（>20kHz）。不同强度和频率的超声波已被广泛应用于外科手术治疗和诊断领域，应用频率为0.8～15MHz。强度的选择取决于应用的目的，高强度超声波多被用于外科手术治疗；用于图像诊断时的强度则相对低得多。频率的选择取决于治疗部位的深浅，频率的高低与其穿透组织的深度成反比。低强度超声波的应用，保证了超声波疗法可安全用于肢体局部骨病的治疗，而不会对骨周围软组织造成热损伤。体外实验已证实低强度超声波有成骨效应，动物实验亦证实低强度脉冲超声波具有促进成骨细胞分化、加速骨折愈合的作用，可以用于治疗骨折延迟愈合或不愈合。有文献报道，在内固定情况下低强度脉冲超声波可缩短1/3的骨折愈合时间，从而有效减少并发症和骨折治疗费用。但由于骨折愈合的复杂性，如何制订和选择低强度脉冲超声波在骨折愈合各阶段的最佳频率、强度和时间仍需进一步的研究确定。

体外冲击波治疗。冲击波是一种脉冲声波，具有以下三个特征：高压强：冲击波常为50～80MPa，有时可超过100MPa；瞬时性：声波压强极快速（10ns内）升至峰值，脉冲周期仅为10μs；宽频性：与超声波不同，冲击波频率为16Hz～20MHz，涵盖可闻与不可闻声波。冲击波在骨组织中能产生物理效应是由于人体不同组织对声波的阻抗值差异较大，冲击波在人体不同组织界面上反射和传导的不同从而产生机械效应、压电效应以及空化效应。由于冲击波的物理特性，过去20年间，体外冲击波已成功运用到泌尿科领域治疗尿路结石疾病。基于骨与结石同为高声波阻抗介质，自20世纪80年代起研究者开始探究冲击波对骨组织的影响。一些研究认为，0.42～0.54mJ/mm2的体外冲击波可以用于治疗骨折不愈合或延迟愈合。目前专用于骨骼肌肉系统的体外冲击波设备产生的冲击波通常有以下3种形式：液电冲击波、电磁冲击波和压电冲击波。其中，液电型可产生较高强度冲击波，更适用于骨折不愈合治疗；而电磁型和压电型产生的冲击波强度较低，多用于软组织病损治疗。

高频电流疗法。高频电流对人体的作用可归纳为热与非热两种效应，可以改善组织的血液循环从而起到治疗作用。高频热能使血管扩张，物质代谢增强，气体和营养物质加快向局部组织输入及加速代谢产物排除。但具体的应用方式仍需进一步研究。

（二）手术治疗方法

手术治疗的适应证为长节段的骨缺失和手术后期出现的骨折延迟愈合和不愈合等。主要通过局部途径来解决，包括成骨性方法（自体或异体骨植骨、自体骨髓移植等诱导或辅助成骨）、骨传导方法和骨诱导方法（如用BMP诱导成骨）和其他骨组织工程学范围内所包括的方法等。

1.自体或异体骨移植

自体骨材料如髂骨等是创伤、感染、肿瘤及手术所造成骨缺损填充治疗的首选物，其具备了骨再生所需的3个基本要素：骨传导、骨诱导及成骨性，还避免了异体骨的免疫排斥及疾病传播，但 自体骨移植来源有限，存在增加手术创伤、延长手术时间、增加失血量以及术后供区的问题（疼痛、美观上的缺陷、疲劳骨折及异位成骨）。

同种异体骨移植极少用于骨折治疗，主要用于骨缺损的替代治疗，但存在融合慢及传播病毒的危险，异体骨的诱导骨生成作用有相当程度的减弱，故目前在使用同种异体或异种异体骨时常需加入骨诱导蛋白（BMP-2）和（或）骨生成细胞。同种异体骨的优势在于可以预制成不同的形状和大小，还可以防止供区并发症。

脱钙骨具有一定的骨诱导性，但其不能提供力学支撑，需要与支撑载体一同使用，常用的支撑载体如小牛胶原。脱钙骨含有刺激骨折愈合的骨形态发生蛋白，但浓度和活性均较低。 脱钙骨基质主要用于治疗长骨骨不连以及肿瘤切除所致的骨缺损，目前在欧美已可临床使用。

2.骨移植替代物

运用人工合成或工程化骨移植材料也可增强骨折愈合，这些人工合成材料包括硫酸钙、钙-磷陶瓷、羟基磷灰石、磷酸三钙与Ⅰ型胶原组成的复合材料等，一般只具有骨传导性。其中，硫酸钙的生物相容性、生物活性均较好，是较好的骨移植替代物，但它降解时间仅为30～60日，降解后会丢失力学支撑性，故不能用于负重部位。而生物玻璃是一种具有生物活性的磷酸盐类，可作为骨移植的替代材料，在体内可通过一系列表面反应与周围骨组织结合，目前绝大多数生物玻璃制品用于牙科领域，如何在骨科领域特别是骨移植中利用生物玻璃产品需要进一步研究。

（罗从风）