自然史，是描述病毒起源、进化模式、与周围微环境相互作用的研究。HCV的自然史与地理分布、年龄、性别、病毒特征以及治疗方案有关。由于大多数HCV感染者在急性期及慢性感染早期症状隐匿，所以，确切的HCV感染后自然史很难评估。急性感染后的演变主要依赖动物实验或者对输血后丙型肝炎患者的前瞻性研究，慢性感染自然史则依赖于前瞻性研究和回顾性研究。

美国的统计数据表明：在上世纪80年代中期HCV感染高峰期时，估算平均每年有180 000个新发病例；到1995年，随着防护手段的增加，发病病例减少为30 000例。急性HCV感染常常未能被及时诊断，对输血后HCV感染病例的观察发现，70%～80%患者无肝炎症状，3～12周后，20%～30%的成年患者可出现临床症状。表现为乏力、不适、厌食、黄疸等，感染的2～8周可出现ALT升高，常升高到10倍检测上限（ULN）以上。患者暴露于HCV后的1～2周即可在感染者外周血检测到HCV RNA，但仅有50%～70%的患者检测为抗-HCV阳性，3个月后90%患者抗-HCV阳性。最初感染的几周内，HCV RNA迅速上升，达到10 ⁵～10 ⁷IU/ml水平，在ALT达到高峰之前，自限性的HCV急性感染会表现为ALT、HCV RNA逐步下降，直到正常。急性期很少出现重型肝炎，往往几周后随着ALT的降低症状更加隐匿。我国26例急性感染者的前瞻性研究表明，ALT异常最早出现于第21天，最迟出现于第73天，平均于第42天出现异常。累计ALT平均异常时间约为34.4个月。ALT异常的表现形式有短期异常后转为持续长时间正常、维持较长时间异常和波浪式反复异常三种模式。急性丙型肝炎者中，55%～85%转化为CHC，婴幼儿和年轻女性患者较年长的急性丙型肝炎患者清除病毒的比例更高。

总之，目前认为仅20%～30%的急性HCV感染表现出症状，这之中暴发性肝炎十分罕见。20%～50%的急性HCV感染者可自发清除病毒，表现出肝炎症状的患者和女性患者更易清除病毒，如急性期出现黄疸的患者较无黄疸者发展为慢性化的可能性小。自发清除多发生在感染的前12周。

HCV感染后HCV RNA持续阳性6个月以上为慢性感染，急性丙型肝炎的慢性化率为60%～85%，一旦CHC发生后，HCV RNA滴度开始稳定，感染6～12个月后自发痊愈的病例很少见，除非进行有效的抗病毒治疗，否则HCV RNA很少发生自发清除。CHC患者很少有明显的临床症状和黄疸，或者仅仅表现为乏力。血清ALT在慢性过程中可以间断或持续升高，升高的程度和肝脏炎症的活动度相关，但至少1/3的CHC患者肝脏均有坏死性炎症，但程度不同，结构破坏的范围不同。肝组织炎症坏死的程度和ALT水平是最好的提示CHC预后的标志，所以，肝脏病理学检查是评价HCV感染病情发展最好的预测因子，纤维化积分Metavir评分＞2或Ishak评分＞3者易发展为肝硬化。目前，还没有发现急性丙型肝炎过程中可以预示慢性化和转归的因素。

Persico等观察了37例ALT持续正常的CHC患者，基因型分别为2a 56%、1b 41%、1a 3%。观察7年后，73%的患者仍保持ALT正常。基线和5年后肝组织活检结果提示，ALT正常的HCV感染者仅有轻度炎症，而且ALT在随访期保持正常者炎症和纤维化的发展速度十分缓慢。这个小样本的观察提示有“健康HCV感染者”存在，但其研究需要进一步证实。该研究获得了Mathurin等队列研究的支持，因此Persico等提出一种针对这部分患者的“观望”（wait-and-see）策略，其理由为患者的免疫系统可以逐步适应HCV准种的颠换（turnover），从而封堵住HCV的免疫逃避机制。这项研究为抗病毒治疗机会的选择提出了更高的要求。

总之，目前研究认为，CHC患者中约20%～30%的患者病情持续进展到肝硬化或HCC，肝硬化发生率在感染20年以上的患者中明显增加，HCC发生率在感染30年以上的患者中明显增加。目前最好的预后预测因子是肝组织活检所获得的炎症及纤维化分期，这些信息可辅助判断患者的预后。

慢性HCV感染最严重的后果是进展到肝纤维化，并发展成为肝硬化、终末期肝病和肝细胞癌。有资料表面，CHC患者群在25～30年内发展成为肝硬化的总体比例大约为5%～25%。来自6个国家的11项研究表明，HCV感染7.6～50年后肝硬化的发生率为0.3%～55.0%，肝癌发生率为10%～15%。我国十五科技攻关的资料表明，感染10年和20年的肝硬化发生率分别为9.20%和15.29%。有队列观察研究发现，女性和儿童感染者经过20～30年随访，肝硬化发生率仅为1%～3%。

肝硬化和肝癌是CHC的主要死亡原因，其中，失代偿性肝硬化是最主要的原因，一旦发生肝硬化，5年存活率在90%以上，10年的存活率仅为25%。但是，目前对于HCV感染20年后肝硬化并发症发生情况以及自然病程还了解不多。HCV相关肝细胞癌发生率在感染30年后平均为1%～3%，主要见于肝硬化和进展性肝纤维化患者，一旦发展成为肝硬化，肝癌的年发生率约为1%～7%。不论是否发生肝硬化、肝癌、感染者的生活质量都有所下降。一旦CHC进展到肝硬化，该患者群将以3%～4%/年的发生率出现失代偿肝硬化，1%～4%/年的速度发生HCC。代偿期HCV相关肝硬化患者10年生存率为80%，一旦进入失代偿期其10年生存率仅为25%。

加速CHC进展的因素包括机体相关的因素、病毒相关的因素和其他外界因素。促进疾病进展的病毒相关因素可能有病毒载量、基因型和准种，但未形成一致的观点。基因Ⅰ型HCV感染后对干扰素的应答率较低。CHC病情发展的宿主危险因素为：感染年限大于25年、男性、无急性期症状或体征表现、美籍非洲裔、HIV重叠感染以及应用免疫抑制剂等。有研究提示：肥胖、高龄和日饮酒是病情进展的危险因素，男性摄入纯酒精30g/d以上、女性20g/d以上、年龄大于40岁等是CHC纤维化进展的促进因素。抗-HIV阳性和CD4计数低下与HCV感染者肝脏纤维化程度密切相关，反过来，HCV也可促进获得性免疫缺陷综合征（AIDS）的发展。和慢性乙型肝炎（CHB）相反，年轻的丙型肝炎患者的慢性化率较低，美国调查发现，20岁以下的丙型肝炎患者慢性化率为30%，而40岁的患者高达76%。在感染20年后，感染者分别有2%、6%、10%、37%和63%发生肝硬化。女性HCV感染者慢性化率低，特别是年轻女性，在感染17～20年后，只有2%～4%发展为肝硬化。

促进疾病进展的其他相关因素包括感染时年龄较高、合并HBV感染、同时患有血色病、非酒精性脂肪肝、血吸虫病，以及HLA-B54、DRB*0405、DQBI*0401等表型者。促进感染和疾病进展的外界因素包括嗜酒、吸烟和潜在的肝毒性药物、环境污染所致的有毒物质。其中，吸烟与CHC进展到肝癌有关。除了上面所提及的促进疾病进展因素以外，糖尿病、肥胖和感染源与不洁输血可能也是促进肝癌发生的因素。有研究证实，胰岛素抵抗（IR）不仅仅与肝脏纤维化有关，而且将降低抗HCV治疗效果。

与上述意见不同的是，近年美国德克萨斯Hollinger等报告了他们对HCV感染自然史的观察，他们认为自然史没有单一的模式，早期HCV感染有可能完全恢复，而且与HCV相关肝病的真正发生率及进展速度仍未完全确定。新发现的HCV感染者70%以上毫无症状。大约10%HCV感染病人表现为急性丙肝，有或无黄疸；另外10%病人因乏力或右上腹不适接受检查而被发现，他们可能有脾大或血小板减少；另10%病人表现为明显的晚期肝病和失代偿性肝硬化。研究者认为，过去HCV感染自然病史大多来自确诊病例的研究，有可能过高估计肝病的发病率、进展速度和严重性。为了避免这种偏差，需对发病时间明确的大量病人做长期前瞻性研究。Hollinger综合分析了几项回顾性和前瞻性研究的3752例患者，这些患者的病程为9～50年，此期间平均肝硬化发生率仅1.9%（0.3%～17%），HCC发生率为0.1%（0～1.9%），肝病相关病死率为1.2%（0～5.9%）。

总之，HCV感染的自然史充满变数，纤维化进展至肝硬化有可能不呈线性，仍需要进一步研究。研究最大的障碍在于难以定义精确的感染时间，由于患者感染后多无症状，因此长期不能获得医师或患者的注意。另外，由于研究的对象和手段不同，所获得的结果差异较大，其临床意义值得商榷。