在成功的分离到第一个编码HCV部分多肽的cDNA克隆之前，HCV感染后引起体液免疫的证据相当匮乏。当时无论在血清中还是肝脏组织中均检测不到抗原-抗体复合物。直到获得HCV的部分基因组序列后，研究者们才得以利用大肠杆菌表达系统，融合表达重组超氧化物歧化酶（SOD）-HCV的蛋白，并且在慢性非甲非乙肝炎（non-A，non-B hepatitis，NANBH）患者血清中筛选出可与其发生免疫反应的多肽蛋白。结果显示，除了NS2以外，HCV所有的结构及非结构蛋白均包括线性B细胞表位。HCV抗原的前三代免疫诊断试剂的发展历程也清楚地表明，无症状及慢性HCV感染者都对非结构蛋白（NS3-NS5）中的表位有广泛的抗体反应。对输血感染的慢性NANBH患者群体的研究表明，患者体内针对HCV核心蛋白（c22）、NS3解旋酶功能域（c33c）、NS4A（c100-3）、NS5的抗体的流行率分别为92%、95%、71%、74%。

血清转换的时间及对非结构蛋白表位的反应模式似乎都与感染的临床状况不一致，向非结构抗原的血清转换通常发生在输血后的2～8个月之间，其中对c25的反应平均在输血后15.3周出现，而对33c、c100或核心抗原中任一重组抗原的反应性平均可在输血后13.8周检出。基因Ⅰ型病或其他基因型病毒感染后产生的NS3及NS4抗体的滴度的中值在持续感染的个体中显著高于最后康复了的个体。在携带低于检测线的病毒RNA的感染个体中，抗-C100-3抗体滴度大幅下降，因此对人类来说抗-C100-3抗体可作为HCV现行感染的标志。

对于乙型肝炎病毒（HBV）的体液免疫反应来说，早期的IgM型核心抗体的出现早于IgG并且与病毒的复制高度相关。与此不同的是，在HCV急性感染中IgM型核壳抗体却不一定早于IgG，而且不是所有患者的血清中都可检测到IgM型核壳抗体。因此，对感染HCV的个体而言，IgM并不是早期血清转换的标志，更多的只是与病毒血症相关。

早期的研究中，常使用融合蛋白基于包被肽段的酶联免疫吸附实验，或肽扫描（吸附到固相载体的重叠肽）来检测E1及E2中的B细胞表位。尽管这些研究，忽略了携带E2抗体的丙肝患者及无症状感染者的数量，但对于鉴定E2 N端高变区（HVR）的线性表位意义重大。通过二级结构分析得出，HVR1在是416～420aa的一个β转角。通过合成肽，大肠杆菌融合蛋白，及肽竞争实验已在HVR 1中鉴定出其特异的及存在交叉反应的表位。鉴定特异的、线性的B细胞抗原决定簇对于病毒的研究有着重要的意义。

对于许多病毒而言，针对包膜蛋白的早期抗体应答都与病毒清除有关。然而对于HCV情况是否如此还不清楚。Kobayashi等发现感染后一个月内抗重组E2抗体的血清转换与输血感染的26位肝炎患者体内病毒血症的清除有着必然的稳定的联系。Chen等的研究却未得出类似的结论，其原因需要进一步解释及试验验证。

早期研究结果均表明灵长类动物对HCV感染充其量有弱的保护性免疫应答。人类遭到HCV二次感染后，通常表现出急性感染病症。由于患者的临床特征不稳定，因此不能确定非特异的疾病标志如ALT水平的上升，究竟该归因于初次感染还是再次感染。由于缺乏定量实验手段，使我们难以确定二次感染的病毒血症的程度是否与初次感染相当。生物组化的数据则表明，再次感染导致的急性病在症状上相对较轻，这意味着对初次感染还是存在一些功能性的免疫应答。

将免疫球蛋白用于人类的被动免疫，这为病毒中和抗体提供了一定的依据。有研究证实，用足够剂量的HCV感染某一实验动物1 小时后，再注射含有高滴度的抗E2抗体的丙型肝炎免疫球蛋白（hepatitis C immune globulin，HCIG）。尽管这只动物RCR检测为阳性证明已被HCV感染，但是与对照组相比，这只动物出现急性肝炎的时间被显著推迟。用HCIG处理过的动物中，HCV抗原阳性的肝细胞数比实验组的少，当血清中抗E2抗体的滴度下降时HCV抗原阳性的细胞数目又有所增加。数据表明，HCIG中的抗体可以减轻HCV对肝脏的自然感染。

关于病毒中和抗体最直接的证据来自于对大猩猩的体内/体外的中和试验。将来自患者的接种体H77与该患者急性感染2年后的血清（H79）预孵育并接种其中一只大猩猩，大猩猩未受感染；相反，将接种体与该患者急性感染11年后的血清（H90）或正常血清预孵育并接种另外一只大猩猩，则H77具有感染力。为了确定病毒的中和表位，研究者使用了抗HVR 1多肽（390-410aa）的兔多抗，将H77与HVR1的兔抗预孵育并接种另外一只大猩猩，大猩猩未被感染，而对照组PCR结果呈阳性。Shimizu等利用组织培养细胞进行病毒中和实验得到了相同的结果。中和表位被定为在398-410aa。Zibert等通过重组融合蛋白GST-HVR 1找到病毒的特异性中和抗体。但是与之前的报道结果相反，抗原图谱的研究揭示了急性病症的恢复与针对384-394aa而不是390-410aa或者398-410aa的免疫反应。Van Doorn等在两个大猩猩的实验中，也发现急性病症的恢复与高滴度的抗HVR1（393-416aa）的抗体相关。总的来说，这些研究数据表明E2 HVR1具有高免疫原性，可以引起复杂的体液免疫应答，其中包含单特异的、线性的、中和性的B细胞表位应答。尽管如此，这些数据并不意味着HVR1包含HCV主要的中和表位。目前仍然缺少E2，E1/E2异源二聚体及病毒颗粒的结构信息，因此，我们仍不了解HVR1是否部分参与了某一构象表位的形成，进而参与病毒与细胞膜的相互作用。有实验证明，HVR1抗体的滴度与注射过重组E1/E2蛋白疫苗后接种HCV （该接种物与HVR1高度同源）的5只大猩猩体内的保护性免疫没有必然的联系，从而首次发现HCV HVR1区以外的中和表位。因此，识别表位在HVR1区以外的中和抗体，其B细胞表位更可能是构象型的而非线性的。

由于使用大猩猩完成体内/体外中和试验困难重重，以及缺乏可广泛适用的基于组织培养细胞的体外中和试验方法，因此在重组蛋白E2与MOLT-4细胞构象型结合的基础上，体外中和结合（neutralization of binding，NOB）的定量实验由此发展起来。NOB滴度大于1/600与注射了疫苗的大猩猩体内免疫清除病毒相关。Ishii等研究显示与7名HCV慢性感染患者中有6名恢复相关的是NOB特异性抗体的滴度及其持续性。