干细胞制备与干细胞治疗

一、概述

干细胞是一类具有自我更新、高度增殖和多向分化潜能的细胞的总称，它可以进一步分化成各种不同的组织细胞，从而构成机体各种复杂组织和器官。干细胞可以应用到几乎涉及人体所有重要的组织器官及人类面临的许多医学难题，在细胞替代、组织修复、疾病治疗等方面具有巨大潜力。基于干细胞的再生医学研究代表了当代生命科学发展的前沿，正在引领现有临床治疗模式发生深刻变革，成为新医学革命核心，并有望帮助人类实现器官再造的梦想。通过与新型生物技术，例如基因编辑、表观遗传学分析及单细胞测序技术等相结合，人们对干细胞的认知日臻完善，甚至使得生物学及医学界的一些传统认知产生动摇和颠覆。同时，细胞大规模化培养、细胞3D打印、新型生物材料等新技术的不断涌现，大大加速了干细胞的临床应用。干细胞及转化应用为许多重大疾病的有效治疗提供了全新的思路和手段。目前，干细胞及转化医学已成为各国政府、科技及企业界高度重视并大力投入的重点领域，也是代表国家科技实力的战略必争领域。

在国际干细胞研究领域，美国一直保持着绝对领先地位。在成体干细胞研究领域，美国一直给予大力支持。目前美国FDA已批准数百个干细胞的临床应用研究，涉及的疾病包括神经退行性疾病、脊髓损伤、小儿脑损伤、糖尿病、心肌梗死、缺血性心脏病及Crohn病等。英国、德国等国家的干细胞研究都十分活跃，并取得了多项突破性研究成果，促使欧盟已批准开展利用干细胞再生修复组织或利用干细胞治疗癌症的临床试验上百项。在亚洲，多个国家也开展了多项干细胞研究，并取得了举世瞩目的成果。韩国政府高度重视干细胞研究并逐年加大投入力度，目前已经拥有3个干细胞药物上市；日本在诱导多能干细胞（iPS）领域处于世界领先地位，日本政府对从事iPS研究的日本研究所和大学大力支持，使得日本在iPS基础及临床转化领域一直处于世界前列。印度药品管理总局（DCGI）已批准了干细胞产品的第一个临床试验，评估干细胞产品能够使心肌梗死和重症肢体缺血患者获益。

我国早在20世纪60年代就开展了骨髓干细胞移植研究，但迄今为止，研究和应用最多的仍然是造血干细胞。自20世纪90年代后期以来，干细胞研究受到政府和科技界的高度关注。科技部发布的《干细胞研究国家重大科技研究计划“十二五”专项规划》、国务院印发的《“十三五”国家科技创新规划》都把干细胞及再生医学研究纳入其中，反映了我国政府对干细胞研究及临床转化的支持。同时，国家科技重大专项、国家重点研发计划等皆给予干细胞研究大力支持。在国家政策支持方面，2010年我国成立了干细胞与再生医学产业技术创新战略联盟，旨在促进干细胞与再生医学技术创新、成果转化和产业发展，并从2015年起，启动了国家重点研发计划“干细胞与转化医学”重点专项，5年内拟资助27亿元人民币。在干细胞研究临床监管方面，早期的宽松监管政策使得国内部分医疗机构在缺乏足够研究基础的情况下仓促开展干细胞的临床应用，引来国内外的部分批评声音，加之“魏则西事件”等个案产生的社会舆论压力，我国一度停止接受新的干细胞项目申请。随着发达国家近年纷纷开展各种干细胞临床治疗试验，自2015年以来，我国药物监管部门相继发布了《干细胞临床研究管理办法（试行）》《干细胞临床试验研究管理办法》《干细胞临床试验研究基地管理办法》《干细胞制剂质量控制和临床前研究指导原则》。2017年12月22日国家食品药品监督管理总局发布了《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》等一系列针对干细胞或干细胞相关的法规文件，标志着我国干细胞临床转化领域逐渐松绑，干细胞药物审批有望提速，这无疑将使得我国的干细胞临床转化进入健康和规范化发展的快车道，从而极大加速我国的干细胞产业化进程。截至2017年底，国家卫生计生委和国家食品药品监督管理总局共批复了114家符合干细胞临床研究备案的机构，这一系列变化标志着我国全面、有序开展干细胞临床治疗时代已经开启。

二、主要干细胞产品

（一）已上市的干细胞药物

目前，国际上已上市的干细胞药物有10种，其中韩国3种，美国2种，比利时1种，澳大利亚1种，加拿大1种，意大利1种，印度1种。具体如下：

1. ChondroCelect

2009年10月，欧盟药品管理局的人用医药产品委员会（CHMP）同意高级疗法委员会的肯定意见，推荐医疗产品ChondroCelect植入悬液的上市申请，用于修复成人膝关节股骨髁的单个有症状的软骨损伤。

ChondroCelect植入悬液取自患者自体软骨健康区，在体外培养扩增；制备成10 000个细胞/μL的细胞悬液，0.4mL袋/注射液（400万自体软骨细胞）。用于治疗膝关节中半月板损伤及相关软骨修复，局部注射在损伤关节面，80万～100万细胞/cm2（80～100μL/cm2）；移植后需要用软骨膜或者生物材料覆盖。

2. Prochymal

2008年，Osiris公司的干细胞产品Prochymal在美国上市，是一种异体骨髓来源的成体干细胞产品。主要用于移植物抗宿主病（GVHD）和肠道炎性疾病Crohn氏病。2012年，Prochymal获加拿大药监局批准上市，被认为是世界首个干细胞治疗药物，用于治疗儿童移植物抗宿主病。

2014年9月，Prochymal由日本JCR公司以Temcell的产品名向日本厚生劳动省提出新药申报，2015年9月获得生产批文，批准在日本上市，无需补充任何研究。2016年2月24日起，日本JCR制药公司开始销售异体间充质干细胞产品Temcell，用于造血干细胞移植后的严重并发症之一“急性移植物抗宿主反应”的治疗。Temcell定价为1袋86万日元（约5万元人民币），一个疗程为每周输2袋，共4周8袋。到2020年该产品将会在日本为260名患者提供治疗，其销售额预测为35亿日元左右。

3. MPC

2010年7月，澳大利亚治疗用品管理局（TGA）批准Mesoblast公司生产和供应自体间充质前体细胞（Mesenchymal Precursor Cell，MPC）产品在澳大利亚上市，该产品主要应用于受损组织的修复和再生。

MPC是从自体或者健康供者的骨髓中分离间充质祖细胞（用特定的marker——STRO-1筛选，区别于Osiris注册保护的MSC专利，在美国和中国申请了专利保护，注册为MPC）。临床在骨科手术中局部注射，用于骨折愈合、椎间盘融合。

4. Hearticellgram-AMI

2011年7月，韩国食品药品管理局宣布，准许由FCB-Pharmicell公司开发的心脏病治疗药物Hearticellgram-AMI自7月1日起投放市场销售。

Hearticellgram-AMI取自体骨髓间充质干细胞，体外培养扩增，制成干细胞悬液（生理盐水）制品，共有三种规格，分别是：10mL（5×107cells），14mL（7×107cells），18mL（9×107cells）。根据体重选择不同规格，60kg以下10mL，60～80kg 14mL，80kg以上18mL。该药品通过导管直接注射到冠状动脉。

5. Hemacord

2011年11月，首个获批的脐带血制剂，是脐带造血祖细胞（HPC-C），以备同种异体造血干细胞移植之需，是干细胞产品并非药物。

细胞来源为脐血，Hemacord是脐血有核细胞，最小单位5×108个细胞，含有10% DMSO、1%右旋糖酐，需低温保存，熔化后稀释到复苏液（5%右旋糖酐40+2.5%人血白蛋白）中，静脉输注。临床应用需要配型，至少有4～6个HLA-A抗原、HLA-B抗原、HLA-DRB1 相匹配；推荐最小剂量2.5×107有核细胞/kg；成人100mL/h，随着耐受增加输液量；小孩每小时1mL/kg，随着耐受增加输液量。

6. Cartistem

2012年1月，韩国食品药品管理局批准Medi-post公司的软骨再生治疗药物Cartistem的生产许可。

Cartistem是全球首个异基因干细胞药物，用于植入治疗关节软骨缺损。Cartistem源于异基因健康供者的脐血中分离出的间充质干细胞，经体外培养扩增，与半固态聚合物混合制成制剂。通过关节手术直接注射到关节面损伤区域，使用剂量2.5×106cells/（500μL·cm2），损伤范围2～10cm2。

7. Cuepistem

2012年1月，韩国食品药品管理局批准Anterogen公司自体脂肪来源的干细胞药物的肛瘘治疗药物Cuepistem的生产许可。

Cuepistem是在麻醉状态下吸取自体脂肪10～40mL，分离干细胞培养3～4代，消化收集细胞；制成3×107个细胞/袋的一次性制剂（GMP标准下生产）。临床应用将细胞均匀注射到瘘管中，根据瘘管长度决定注射量，1cm瘘管3×107个细胞（1袋）。

8. Holoclar

2015年2月，欧盟委员会批准Chiesi公司的Holoclar（一种含有干细胞的离体扩增人类自体角膜上皮细胞）用于成人患者因物理或化学灼烧而引起的中重度角膜缘干细胞缺陷症（LSCD）。

Holoclar已经被欧洲药品管理局（EMA）授予孤儿药的资格。采集厚度为1～2mm、面积为2mm×2mm的角膜缘组织，经体外扩增培养，制备成3.8cm2/份，呈透明圆形薄片状的活体组织，黏附在纤维蛋白（可原位降解）上，用DMEM（添加了L-谷氨酸盐）作为运输培养基并浸没组织，15～25℃保存36h，打开外包装后15min内使用完毕。Holoclar的细胞密度为79 000～316 000cells/cm2，细胞总量为300 000～1 200 000，角膜缘干细胞平均含量为3.5%（0.4%～10%）。

9. Stempeucel

2016年5月30日，印度药品管理总局已批准有限的生产和销售干细胞生物制品Stempeucel用于治疗血栓闭塞性脉管炎（又叫伯格氏病）。欧洲药品管理局将Stempeucel列为高级治疗药品（ATMP），并将其命名为用于治疗伯格氏病的孤儿药。

Stempeucel来自从健康的成人志愿捐献者身上提取的同种异体骨髓间充质干细胞。该公司专属的池化方法（pooling technology）让生产过程更高效、资源浪费最少、患者获得价格较低的产品。这种方法能让单个主细胞库产生100多万名患者使用的剂量，这在再生性的药品中是独一无二的。这种专属技术让Stempeucel能在多个疾病类别中增加药物的治疗潜力。

（二）有望上市的干细胞药物

2017年虽然没有新上市的干细胞药物，但美国和比利时三家制药公司的三个干细胞药物在临床试验中取得了令人欣喜的效果，有望获批，现介绍如下：

1. MultiStem

美国Athersys公司的干细胞药物MultiStem，是来自于异体骨髓的MAPC（multipotent adult progenitor cells），已于2012年7月获美国FDA批准，用于治疗Ⅰ型黏多糖贮积症（MPS-Ⅰ），目前有望获批用于治疗急性中风。2017年3月The Lancet Neurology报道了MAPC治疗中风的临床试验。2011～2015年在美国、英国33个医学中心开展了Ⅱ期临床试验，129名中重度急性中风患者，在发病后24～48h内，静脉输入异体骨髓来源干细胞（MultiStem，MAPC）或者对照组，细胞数量为4×108～12×108个（大剂量）。80%患者随访一年，在细胞治疗3个月内病情没有显著改善，但是在细胞治疗一年时，可见细胞治疗组病人持续恢复、残疾程度降低、发生感染的概率也降低。结果提示该疗法安全、无明显副反应发生。2016年9月28日MAPC细胞已获FDA批准进行Ⅲ期临床试验。

2. Cx601

比利时鲁汶（Leuven）的TiGenix公司的异体脂肪来源的间充质干细胞（MSC）Cx601，在治疗克罗恩病复杂性肛瘘的Ⅲ期临床试验中，表现出色，能维持患者症状缓解超过52周。2016年9月The Lancet报道了在欧洲7个国家、49所医院开展的随机、双盲临床Ⅲ期试验结果：212名复杂性肛瘘患者，107名在接受标准治疗的同时，局部给予一次性注射120×106个Cx601细胞，另一组105名患者接受安慰剂（盐水）治疗作为对照组。干细胞治疗后在第24周时提示细胞治疗组有明显统计学差异。在注射细胞后第52周，Cx601组的症状缓解率（59.2%）亦显著高于对照组（41.6%）。目前TiGenix公司正在全球开展Cx601的随机、双盲临床Ⅲ期试验，以获得在美国FDA的上市许可。2017年10月，TiGenix公司与合作伙伴武田（Takeda）宣布，美国FDA已授予首创抗炎药Cx601用于治疗既往接受至少一种常规或生物疗法缓解不足的克罗恩病（CD）患者复杂性肛周瘘（CPF）的孤儿药地位（ODD）。

3. NurOwn

2016年3月JAMA Neurol报道了美国BrainStorm公司NurOwn治疗肌萎缩侧索硬化症（又称运动神经元病、渐冻人症，简称ALS）的疗效。NurOwn是自体骨髓来源的MSC，在体外采用分化培养基诱导定向分化为能分泌神经营养因子（NTF）的MSC-NTF。2016年7月18日美国BrainStorm公司宣布NurOwn在美国Ⅱ期临床试验结果。在美国3个医院进行随机、双盲、对照、多中心临床试验，48例ALS患者，其中36例接受MSC-NTF（联合IM+IT），12例作为对照。细胞经肌肉和椎管内注射一次，随访6个月。可见干细胞治疗明显延缓了ALS疾病的进程，患者症状得到缓解，能产生有效应答，且治疗安全、无明显副反应。2016年12月19日美国BrainStorm公司宣布开始Ⅲ期临床试验。

三、干细胞市场分析

21世纪是细胞治疗的时代。传统药物在面对一些复杂的疾病时往往显得束手无策，而干细胞对心血管性疾病、糖尿病、帕金森综合征、阿尔茨海默病、肝硬化、关节疾病、白血病等多种疾病均被证明有显著疗效。各国纷纷将干细胞研究及应用列为国家重点发展的产业。另外，干细胞储存服务的普及以及医疗旅游业需求的日益增长，也刺激了干细胞市场的发展。

（一）全球干细胞市场分析

干细胞市场发展潜力巨大，前景广阔，2010年，全球干细胞医疗市场规模为215亿美元，到2015年时已增至635亿美元。预计到2018年，全球干细胞医疗市场将超过千亿美元，达到1195亿美元，2020年全球干细胞市场规模将会达到4000亿美元。

从市场分布来看，目前北美和西欧仍是最大的干细胞市场，分别占据了44%和38%的市场份额，亚太地区排名第三，约占17%的市场份额。由于欧美政策不断放松和完善，干细胞市场得到大力发展，跨国公司纷纷统筹布局，使得全球干细胞治疗市场仍然多集中在欧美等地。受干细胞巨大潜在利益的驱动，北美地方政府及相关组织不断投入大量资金，用于干细胞研究与市场布局，目前北美已占据全球干细胞市场半壁江山，预计未来几年，北美仍能保持增长趋势，到2018年北美将占据全球市场份额的60%，欧洲次之。亚太地区市场份额相对薄弱，但仍能维持25.7%的增长。

从干细胞产业链维度来看，上游的干细胞存储最成熟。据统计，2016年全球干细胞储存市场规模达125.3亿美元，占同期全球干细胞产业总量的15.8%，预计到2018年全球干细胞储存市场容量将增至181.6亿美元，占全球干细胞产业市场份额的15.2%。但随着干细胞治疗产品及服务的发展，存储在全球干细胞比重逐年下降，由2010年的21%下降为2014年的16%，预计未来仍有可能继续下降。而在干细胞研究与应用相关的仪器设备、试剂耗材等辅助设施等领域，全球增长速度明显加快。

中游主要从事干细胞增殖与干细胞新药研发。国际干细胞研究发展迅速，截至2017年12月，在ClinicalTrials.gov网站上登记在案的全球干细胞临床研究数量已达到6353个，美国最多达到3277个，占全球总数的一半以上。另外，在干细胞产品方面，2018年成人干细胞将继续主导干细胞市场，占整个市场收入的86%。成人干细胞采集程序的进一步简化、人体对成人干细胞接受度的提升、干细胞培养过程中感染概率的降低，将大大提升成人干细胞在再生医学科研活动中的捐赠率。

下游干细胞治疗占据干细胞市场份额半壁江山，并有进一步扩大的趋势。目前在全球各国各地开展了多项干细胞治疗临床试验，覆盖了140多种疾病。2010年全球干细胞疗法的市场达109亿美元，2016年增长至413.2亿美元，占干细胞产业市场总量的52.3%。Transparency Market预计到2018年全球干细胞治疗市场规模将增长至628.6亿美元，占同期全球干细胞市场份额的52.6%。

（二）中国干细胞市场分析

在产业链上游的干细胞存储方面，我国采取了公共库和自体库相结合的办法，允许拥有脐带血库执业许可证的单位同时运营自体干细胞库。由于自体库更具商业价值，因而在中国发展迅速，据有关报道，当前我国公共脐带血库储存量约3万～5万份，而私人库储存量已超过50万份。

在干细胞产业链中下游业务（干细胞技术及产品研发、干细胞治疗）方面，由于前几年中国干细胞领域缺乏相应的政策规定，使得国内灰色地带的“干细胞治疗”市场快速发展，而干细胞产品因为缺乏政策文件支持，研发和产业化进程缓慢。随着2012年卫生部《关于开展干细胞临床研究和应用自查自纠工作的通知》的发布，国内“灰色”干细胞治疗受到遏制，市场萎缩。所以目前干细胞储存业务仍然是我国干细胞产业链中最主要的收入来源，现阶段我国市场情况，自体库储存量约57万份，市场规模为8.6亿元。

随着我国干细胞行业的不断发展，行业竞争加剧，干细胞企业都有向全产业链覆盖的趋势。上游的公司向下游产业延伸，加大对干细胞临床应用技术的研发；下游的企业向上游产业渗透，纷纷建立自己的干细胞库。随着政策的放开，上游企业必将延伸下游布局医院，实现全产业链的覆盖。

四、研发动向

干细胞技术是当今医学研究最前沿也是最热门的方向之一，作为一种颠覆性技术创新，近年来发展迅猛，在干细胞的大规模制备和干细胞研究及应用方面都掀起了热潮，并取得了许多令人兴奋的成果。全球各个国家都高度重视干细胞产业发展，近年来我国逐步出台了一系列有利于细胞产业的政策和规范，干细胞行业迎来了多项利好政策。

（一）干细胞制备趋向规模化、标准化的细胞制造技术研发

干细胞制备是干细胞应用的基础，标准化、规模化、自动化、可溯源的细胞制备，是目前干细胞产业化发展的主要瓶颈之一。目前干细胞制备的研发动向主要是通过对生产方式、生产设备、质量保证和成本控制方法进行开发和优化，包括：

1.先进的细胞制备技术和工艺

先进的细胞制备技术和工艺包括：识别可升级的细胞分离和纯化技术；开发和优化价格低廉、化学成分清楚以及不含动物细胞或成分的干细胞培养基；设计大容量、集成在线监测信息技术系统和一体化灌流的生物反应器；确定在多产品制造设施中的分离方法。

2.先进的细胞保存和运输技术及设备

先进的细胞保存和运输技术及设备包括：开发产品跟踪系统，并确保跟踪产品和患者信息的安全性；进一步了解先进的低温储存技术；识别可在运输和储存中保持细胞活性的技术；保持供应链的一致性。

3.细胞产品制备过程监测和质量控制

细胞产品制备过程监测和质量控制包括：开发标准的高通量检测技术以保障在一段时间范围内，细胞间表型、功能和质量的一致性；提高模式识别、确定关键质量属性和确定关键性能参数的分析能力；鉴定所有影响成本和细胞制造可行性的变量；建立收集和记录数据的生产标准和规程。

2016年6月13日，美国国家细胞制造协会（NCMC）在白宫机构峰会上公布《面向2025年大规模、低成本、可复制、高质量的先进细胞制造技术路线图》（以下简称“先进细胞制造技术路线图”），提出美国在未来十年内发展细胞制造技术的目标和行动路线，如图2-8所示。该路线图对干细胞制备的产业发展具有重要借鉴意义。因此，在加强干细胞基础研究和临床研究的同时，应该加强规模化、标准化、产业化的干细胞制备技术与装备的研发，为科学研究、疾病治疗和药物开发提供标准化优质干细胞。

2017年，广东省（赛莱拉）区域细胞制备中心正式获批启动建设，该中心是广东省首家、也是全国最大的区域细胞中心，将按照最新的《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》要求进行运营和管理，确保细胞质量的安全、可控、稳定、有效和源头可追溯性，从而实现细胞的“自动化生产”“规模化制备”和“个性化订制”，通过干细胞制备，将形成临床级、科研级、消费级的产品，为科研及临床研究提供符合国家标准的各类干细胞，对推动干细胞产业化发展具有重要意义。

（二）干细胞临床应用趋向于特定适应证的应用研发

干细胞治疗特定适应证，这并不是一时兴起的概念，而是人类医学孜孜不倦追求的目标。目前干细胞在全球已经开展了多项临床应用治疗研究，涉及多种干细胞类型及多种疾病类型，覆盖了140多种疾病，主要疾病类型包括糖尿病、移植物抗宿主病（GVHD）、血液疾病、骨关节疾病、肝硬化、心衰、脊髓损伤及退行性神经系统疾病和癌症等。

截至2017年12月31日，美国国立卫生研究院管理的临床研究登记系统（ClinicalTrials.gov）数据显示，全球干细胞正在开展的临床试验超过6000项，其中神经系统、心血管和骨科疾病是三类主要的研究领域，占比都在15%以上，总和超过一半。另外，糖尿病、肝脏疾病、肺脏疾病、胃肠道疾病、皮肤疾病和GVHD的比例都在5%左右，是干细胞临床应用的重要研究方向。近年来，干细胞在这些疾病的临床研究中取得了显著成果，给人类健康带来了新希望。

1.干细胞治疗神经系统疾病

神经系统疾病包括脑血管疾病，如脑中风、神经退行性疾病（如帕金森病和脊髓损伤）等，是目前造成人类死亡和致残的主要疾病，因此神经系统疾病是干细胞疗法的重要目标适应证之一，全球各国正在争先开展干细胞治疗神经系统疾病的临床研究和药物开发。

2017年11月13日，美国开发干细胞疗法的生物公司International Stem Cell Corporation（ISCO）公布了其干细胞疗法ISC-hpNSC用于帕金森病治疗临床研究中首个队列研究的6个月中期研究积极结果，首个队列中的所有入组患者均达到了主要研究终点，同时治疗方法安全性良好。

2.干细胞治疗心血管疾病

心血管疾病是人类健康的第一大杀手，急性心梗是一种严重的心血管疾病，已获批上市的干细胞药物中，就有一种适用于急性心梗的治疗。心脏仅有有限的自我再生能力，心肌受损或心肌梗死后的治疗需要外源性的细胞加以修复，干细胞则是理想的外源性细胞。目前，干细胞已经被广泛应用于心血管疾病的治疗研究中。根据ClinicalTrials.gov登记的数据，全球在研的干细胞临床试验中，有1300多项与心血管疾病相关，有些已经进入到临床Ⅲ期，距离上市越来越近。

2017年，哥伦比亚安第斯大学研究人员发现，为心脏衰竭患者注射脐带间充质干细胞有助于修复受损心脏，改善心脏机能。该项研究成果发表在美国心脏病协会会刊Circulation Research上。在这项研究中，研究人员使用来自接受剖宫产手术的健康产妇捐赠的人类脐带间充质干细胞（UC-MSC）作为细胞治疗药物，在治疗后的一年中，干细胞疗法表现出持续改善心脏的泵血能力，不仅更大地改进了心脏的日常功能状态和患者的生活质量，而且治疗过程是安全的，没有副作用或同种抗体的出现。

3.干细胞治疗糖尿病

糖尿病及其伴随的并发症是导致死亡的最重要原因之一。以干细胞为主的再生医学技术的发展，给治愈糖尿病带来了新希望。干细胞治疗糖尿病能够解决多种问题，包括获得更多的胰岛β细胞，激活、再生体内自身胰岛细胞，调节紊乱的免疫系统，降低胰岛素的抵抗作用等。在全球范围内，有大量的机构正在研究糖尿病的干细胞疗法。截至2017年底，在ClinicalTrials.gov网站上登记注册的干细胞治疗糖尿病相关的临床试验有157项，并且干细胞治疗糖尿病的临床突破性成果陆续被报道。来自哥本哈根大学的研究人员通过进行一项新型的干细胞研究，阐明了如何有效增加糖尿病患者机体中胰岛素的产生，这项研究发现或能帮助研究者更加有效地以低成本通过人类干细胞来制造产生胰岛素的β细胞，同时也能开发出治疗糖尿病的有效疗法，对于开发治疗其他疾病的新型疗法也具有重要的意义。国际化杂志New Scientist报道了2名1型糖尿病患者接受了源于胚胎干细胞的细胞植入物治疗，旨在当血糖水平上升时释放胰岛素以恢复血糖水平，这也是全球首例基于胚胎干细胞的糖尿病治疗研究。

4.干细胞治疗骨关节炎

骨关节炎是老年人致残的首要原因，在55～60岁阶段，骨关节炎的发病率急剧上升，60岁以上达60%，75岁以上超过80%。更残酷的是，骨关节炎是一种退行性疾病，目前没有根治的可能。近几年，干细胞治疗成为骨关节炎研究的热点。

Chris Hyunchul Jo等人对他们此前一项临床试验的受试者进行了为期2年的随访调查，这项研究是一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验（NCT01300598）的随访研究。该试验中18位受试者（年龄跨度为52～72岁，平均年龄为61.8岁）被平均分配到Ⅰ期和Ⅱ期临床试验。按注射的细胞量又可分为低剂量组（1.0×107cells）、中剂量组（5.0×107cells）、高剂量组（1.0×108cells）。结果表明，在2年时间内，关节腔注射自体脂肪组织来源的间充质干细胞治疗膝关节炎安全、有效。

5.干细胞治疗移植物抗宿主疾病

异体造血干细胞移植（allo-HSCT）是治疗造血系统恶性疾病、代谢疾病和自身免疫疾病的一种方法，移植物抗宿主病（GVHD）仍然是allo-HSCT最常见且严重的并发症。虽然研发了很多免疫抑制剂，对GVHD起到一定预防的作用，但对严重的抗激素GVHD无效。间充质干细胞（MSCs）在体内和体外都有免疫调节作用，被用来尝试预防和治疗GVHD并取得了一定的成功。

在一些欧洲国家使用MSCs已经成为标准治疗GVHD方法，现有证据表明注射MSCs是治疗激素耐药的急性GVHD的一个可行的治疗方法，迫切需要随机临床试验评估不同治疗方法对激素耐药的急性移植物抗宿主病的效果。国内很多团队也用这种方法来预防GVHD，军事医学科学院附属医院（解放军307医院）血液科陈虎主任，采用MSCs联合HSC移植明显降低了GVHD的发生率：急性GVHD发生率由53.0%降至11.1%，慢性GVHD发生率由28.6%降至14.3%。其中间充质干细胞相关临床试验已获得解放军总后勤部三类医疗技术临床准入。

随着干细胞临床应用研究的进展以及行业的规范化发展，未来干细胞有望以治疗具体特定疾病的形式来造福人类，并将成为继药物治疗、手术治疗后的另一种疾病治疗途径，其突飞猛进的发展给许多难治性疾病与人类健康带来希望，具有重大的社会和经济价值。

五、自主创新情况

近几年，国家和地方政府投入了大量的科技研发资金，大力支持干细胞技术的临床转化，2016～2017年间，仅国家重点研发计划“干细胞及转化研究”重点专项支持的项目团队，在国际顶级学术期刊《自然》（Nature）、《细胞》（Cell）杂志及其系列子刊上，发表了40余篇文章。干细胞的临床转化需要产学研医的共同推动，其中企业提供技术服务和技术支持，医院则主要提供临床平台和实施治疗的行为，目前国内领先企业已经与医院、科研机构等展开大量的合作，共同推动我国干细胞技术的转化落地，这种以企业为主体的干细胞“政产学研医”结合合作模式取得了显著成效。

目前，国家卫生计生委共备案了13个干细胞临床研究项目，其中使用人胚胎干细胞来源细胞有3项，外周血干细胞有1项，间充质干细胞有9项（6项与脐带间充质干细胞有关），这或许说明中国在脐带间充质干细胞治疗方面已经走在了世界前列。

以我国多发的神经、血液、心血管、生殖等系统和肝、肾、胰等器官的重大疾病治疗为需求牵引，中国在使用干细胞治疗血液病、糖尿病、视网膜变性疾病、退行性疾病、脊髓损伤等重大疾病的应用研究方面取得一系列重大成果。以下列举了部分我国干细胞治疗主要疾病的情况。

1.间充质干细胞治疗临床研究

2017年4月，我国著名的创伤和组织修复与再生医学专家付小兵院士利用脐带间充质干细胞成功治愈了一位70岁老人右下肢静脉溃疡引起的慢性创面。解放军总医院应用脐带间充质干细胞对患者的慢性创面进行治疗，同时采用在伤口湿性愈合理论指导下的伤口护理技术，使伤口很快得到有效控制，治疗55天后，患者的伤口完全愈合。

2017年5月，南京鼓楼医院胡娅莉团队和中科院遗传与发育所戴建武团队合作，共同完成的重大科研课题——“功能胶原支架材料复合自体骨髓干细胞进行严重损伤后子宫内膜功能性修复”，利用脐带间充质干细胞或不孕女性自体骨髓干细胞去修复损伤的子宫内膜，同时用生物支架材料帮助干细胞定植、分化、实现血管再生获得成功，目前已完成脐带间充质干细胞组25例，自体骨髓干细胞组67例，共有13位重度宫腔粘连致不孕的患者成功受孕并生产，诞生了14位健康的“再生医学宝宝”，还有6位患者已成功怀孕，该项研究处于世界同领域领先地位，为千百万不孕女性带来了“生”的希望。

2017年8月，第三军医大学西南医院发布了其中国科学院战略性先导专项项目“8例临床级脐带间充质干细胞治疗放射性肺纤维化的观察”的临床研究结果，证实了脐带间充质干细胞治疗放射性肺纤维化（RPF）对患者的肝肾等主要脏器无损害，且能够减轻患者的临床症状和降低肺纤维化密度。

2017年8月，中山大学附属第三医院戎利民团队利用脐带间充质干细胞治疗脊髓损伤取得突破，瘫痪14年的老人经过脐带间充质干细胞蛛网膜下腔治疗后，奇迹般地站了起来，并在支具辅助下迈开脚步，接受过干细胞治疗的脊髓损伤患者还有20余位，70%患者的大小便功能得到改善。

2017年9月，北京武警总医院的研究人员在《武警医院》刊文称，脐带间充质干细胞移植可以显著改善脑瘫患儿流涎症，已有多起脐带间充质干细胞移植治疗儿童脑瘫的案例，治疗的小儿脑瘫患者超过4000例，临床应用超过10年，总有效率80%以上。

2017年10月，解放军八一医院肝脏移植中心完成了“人脐带间充质干细胞应用于肝移植患者的观察”研究，结果显示肝移植手术后静脉输注脐带间充质干细胞安全可行，可有效改善肝移植患者的免疫状态，12个月以上的随访结果显示，脐带间充质干细胞对肝移植患者的免疫调节作用保持在可控的范围之内，不会增加感染等并发症，安全性较好。

2017年11月，解放军总医院的母义明教授使用脐带间充质干细胞治疗糖尿病及其并发症以及治疗肥胖，脐带间充质干细胞改善1型糖尿病病人胰岛β细胞功能、促进胰岛功能恢复的作用，部分患者甚至糖尿病得到完全或部分治愈达3年以上。在2型糖尿病的临床研究中，脐带间充质干细胞输注能显著减少胰岛素用量甚至可在一定时间内停用胰岛素，并且不管对于急性期还是慢性期糖尿病，脐带间充质干细胞均具有改善糖尿病并发症的作用。

2.胚胎干细胞治疗临床研究

2017年4月，由国家卫生计生委和国家食品药品监管总局首批备案、中国科学院“干细胞与再生医学研究”战略性先导科技专项支持的两项干细胞临床研究——“人胚胎干细胞来源的神经前体细胞治疗帕金森病”和“人胚胎干细胞来源的视网膜色素上皮细胞治疗干性年龄相关性黄斑变性”在郑州大学第一附属医院启动，这两个干细胞临床研究的开展将为治疗帕金森病和年龄相关性黄斑变性带来曙光，具有里程碑式的重要意义。第三军医大学西南医院阴正勤教授团队与中国科学院动物研究所周琪研究员团队合作，在国际上率先进行了“视网膜下同种异体人胚胎干细胞来源的视网膜色素上皮细胞移植术治疗wAMD”的临床研究，创新性地采用人胚胎干细胞来源的视网膜色素上皮细胞进行移植治疗，目前已完成了多例wAMD病的手术，术后患者恢复好，眼科各项检查显示移植细胞生存良好，患者视功能稳步提高。

3.组合干细胞治疗临床研究

2015年1月，中国科学院戴建武教授团队在国际上首次开展神经再生胶原支架联合骨髓单核细胞（含有间充质干细胞）移植治疗脊髓损伤的临床研究，首批4例患者出现运动功能改善，并积极尝试胶原支架结合脐带间充质干细胞治疗脊髓损伤的临床研究，同样观察到部分患者出现感觉功能和运动功能的有效改善。

4.其他干细胞治疗临床研究

2016年3月，由中山大学中山眼科中心刘奕志教授带领的国际团队开发出一种新的再生医学方法，即移除婴儿眼睛中的先天性白内障，从而允许剩余的干细胞再生出功能性的晶状体，这种治疗方法已在动物和小型人类临床试验中进行过测试，结果比当前的标准疗法具有更少的手术并发症，而且12名接受这种新手术治疗的儿童白内障患者具有极好视觉功能的晶状体再生，相关研究结果发表在Nature期刊上。

2016年12月，中国科学院苏国辉院士团队对28名慢性完全性脊髓损伤患者给予脐带血源性单核细胞（UCB-MNC）移植，通过脐带血干细胞移植辅助强化步行训练能有效重建慢性脊髓损伤（SCI）病人已丧失的神经功能，使病人恢复行走能力。

随着近几年干细胞产业及再生医学产业的飞速发展，我国干细胞研究已跃居世界前列，个别方向处于领跑地位，在细胞重编程、多能性建立及其调控等研究领域取得了众多有国际影响力的重大成果，在特色动物资源平台、疾病动物模型等方面处于国际领先地位。国家对干细胞临床研究和应用的支持不断升级，不仅说明干细胞科技和对疾病的治疗应用越来越被国家重视，同时也说明从干细胞临床研究到整个干细胞行业，都正在走向规范之路，随着我国干细胞临床研究监管政策的陆续出台以及前期良好的理论和技术积累，干细胞行业进入快速规范发展阶段，我国将开启全面、有序开展干细胞临床治疗的新时代。

（撰稿专家：陈海佳）