第四节　肝肾功能不全患者的急诊用药特点

一、肝肾功能不全患者的特点

肝脏是人体内最大的实质性腺体，具有十分重要的生理功能。首先，肝脏是人体各种物质代谢和加工的枢纽，并把多余的物质加以储存;其次，肝脏还有生物转化和解毒功能，对绝大部分进入人体的药物和毒物，都会在肝脏发生氧化、还原、水解、结合等化学反应，不同程度地被代谢，最后以代谢物的形式排出体外。由于肝细胞不断地吸取原料，难以避免遭受有毒物质或药物和毒素的侵袭，以及病毒和寄生虫的感染或伤害，轻者丧失一定的功能，重者造成肝细胞坏死，最后发展为肝硬化、肝癌及肝衰竭。

肝功能不全(hepatic insufficiency)：各种致病因素使肝实质细胞和Kupffer细胞发生严重损害时，可引起肝脏结构破坏，引起代谢、解毒、分泌、合成和免疫等功能严重障碍，出现黄疸、出血倾向、严重感染、肝肾综合征、肝性脑病等表现的一组临床综合征。肝功能不全时，代谢的变化是多方面的，包括蛋白质、脂质、糖、维生素等，这也表现在血液中血浆蛋白、胆固醇和血糖含量的发生变化，另外，肝脏又是许多药物代谢的主要场所，肝功能不全时，药物的吸收和代谢必然受到影响，药物生物转化减慢，血浆中游离型药物增多，从而影响药物的效应并增加毒性。因此，必须根据药物的药代动力学特点减少用药剂量或用药频次，特别是给予有肝毒性的药物时更需谨慎。肝功能不全对药物代谢的影响与肝功能损害的严重程度呈正比。

(1)血浆中结合型药物减少，游离型药物增多。

(2)肝药酶活性降低、药物生物转化减慢，需要经过肝脏代谢才具有药理作用的药物，常规的给药剂量可能达不到预期治疗效果。

(3)经胆汁分泌排泄的药物排泄减慢，常规的给药剂量可能会造成药物过量或蓄积中毒。

(4)当肝硬化伴有水肿或腹水时，药物分布容积增大，药物易于从组织间液扩散到组织中，药物效应增强。

(5)主要经肝代谢的药物，表现为代谢减慢、半衰期延长、药效与毒副作用增强。

①肝功能不全→胆汁的形成或排泄障碍→脂肪不能形成微粒→脂肪泻;②脂肪泻→无机盐、维生素及一些脂溶性高的药物吸收障碍。

肝功能不全→肝脏蛋白合成减少→药物与血浆蛋白结合率降低→血浆中游离型药物明显增加→药物的组织分布范围扩大→半衰期延长，如肝硬化时的血药浓度：甲苯磺丁脲可增加115%、苯妥英钠可增加40%、奎尼丁可增加300%、保泰松可增加400%，若不调整给药方案，则易导致药物在体内蓄积，出现毒副反应。

①肝脏疾病时，肝细胞功能受损，肝药酶活性和数量减少;②药物半衰期延长，血药浓度增高，长期用药还可引起蓄积性中毒;③某些需要在体内代谢后才具有药理活性的前体药：肝脏生物转化功能减弱→活性代谢产物减少→药理效应下降。

肝脏疾病可影响一些药物经胆汁排泄，如地高辛在健康者7天内的胆汁排出量为给药量的30%，而在肝病患者可减至8%;但肝功能衰竭时，肝外器官对丙泊酚的清除呈显著的代偿性增强→使丙泊酚的清除率增加→可能不会出现药物蓄积和作用时间延长。

见表2-1。

(1)多数口服药物生物利用度增加。

(2)肝首过效应(liver first pass effect)减小，药物经过体循环前的降解或失活减少。有报道显示有些药物的口服生物利用度可增加200%，尤其在具有“肝首过消除效应”的药物，如硝酸甘油、吗啡、普萘洛尔、维拉帕米、地尔硫䓬、“他汀”类(生物利用度＜20%)、硝苯地平、尼群地平(＜30%)、利多卡因等。

(3)低蛋白血症的影响：高蛋白结合率的药物：游离药物浓度显著升高，疗效显著，但毒副反应增强;低蛋白结合率的药物：游离药物浓度变化不明显。

(4)高胆红素血症：游离胆红素升高，与药物竞争结合白蛋白，使血液中游离药物浓度升高。

肝脏疾病可能导致清除半衰期延长，引起药效增强或者毒性反应;如：利多卡因、哌替啶、地西泮、苯巴比妥、氨茶碱等。

肝脏疾病可能导致药效明显减弱;如：泼尼松、可的松、维生素D₃、环磷酰胺等。

肝脏疾病可能导致药效相应减弱;如：依那普利、地西泮、洋地黄毒苷、可卡因等。

毒性物质生成减少;如：异烟肼等。

①可主动分泌，药物是极性物质，相对分子量＞300～5000Da以内，500Da左右胆汁排泄率高;②胆汁排泄：对肾脏排泄有一定的补偿作用，是药物体内消长的重要影响因素之一;③肝肠循环：延长药物的作用时间;④效应变化，肝脏疾病或胆道梗阻时，由于胆汁分泌减少或胆汁淤积，都能影响药物经胆汁排泄;⑤根据血药浓度和胆汁药物浓度不同，对药效学影响不同。见表2-2。

肾脏是人体的重要排泄器官，具有排泄体内代谢产物、药物、毒物以及调节体内水、电解质和酸碱平衡，维持血压，并能产生肾素、促红细胞生成素、1，25-(OH)₂维生素D₃和前列腺素，并灭活甲状旁腺素和胃泌素等。它在维持人体内环境稳定性方面起着重要的作用。然而，如果不正当使用药物，人体的内环境就有可能会发生紊乱，从而引起代谢产物在体内蓄积，水、电解质和酸碱平衡失调，继而导致肾损害。

肾功能不全(renal insufficiency)是由多种原因引起的肾脏严重损害，使身体在排泄代谢废物和调节水电解质、酸碱平衡等方面出现紊乱的一组临床综合征。肾功能不全时，药物代谢和排泄受到严重影响。对于肾功能不全患者而言，如果不合理用药，不但容易产生药物体内蓄积，而且还会使患者对药物的毒性更敏感，增加患者药物中毒的发生率。对肾功能不全患者进行药物治疗时，不能简单地以疾病是否治愈作为判断用药是否合理为标准，还应考虑所用药物对肾脏有无损害，特别注意在品种和剂量上的选择应慎重。不同程度的肾功能损害，引起药物排泄的改变不同，应根据个体情况调整或递减药量，改变治疗方案，从而使药物既能有效地治疗疾病，又可避免肾脏损伤加重。对于肾功能不全而肝功能正常者，可选用双通道(肝肾)排泄的药物。

①尿毒症引起恶心、呕吐和胃排空时间延迟;②肾衰竭患者可能有胃肠道水肿，妨碍药物吸收;③肾功能不全时唾液尿素增高，经尿素酶转变成氨后，引起胃pH升高，使弱酸性药物吸收不完全;④维生素D羟化不足，可导致肠道钙吸收减少。

①肾功能不全患者血浆白蛋白浓度降低，以及酸性代谢产物蓄积，竞争血清蛋白，使药物蛋白结合率下降;而影响其与药物结合，血中游离型药物浓度增加，使药物作用增强或引起毒性;②血浆蛋白结构或构型改变，白蛋白对药物亲和力降低，导致药物与蛋白结合点减少或亲和力下降;③血浆蛋白结合率或组织结合率改变可以使药物在体内的分布容积发生变化，大多数药物的血浆蛋白结合率下降，引起分布容积增加，使其消除速率加快，半衰期缩短，血药浓度降低。

肾脏含有多种药物代谢酶，氧化、还原、水解及结合反应在肾脏均可发生，所以有肾脏疾病时，经肾脏代谢的药物生物转化障碍。尿毒症患者还原反应和水解反应速度减慢，影响某些药物的氧化反应及代谢。肾功能不全时，药物的还原和水解反应速率减慢，生物转化效率降低，还会通过影响药物的蛋白结合率而影响药物在肝脏的代谢。

肾小球滤过降低时，即使低分子量的水溶性药物排泄也减少、t_1/2延长。肾功能不全还可影响药物经肾小管主动转运系统的排泄。肾功能不全患者体内酸性产物增加，尿液pH下降，弱酸性药物离子化减少，重吸收增加。同时应用几种经肾小管分泌的药物时可使转运系统饱和，因此急性肾衰竭患者有些药物联合使用(如地高辛-奎尼丁)会引起更多毒副作用。

镇静、催眠药对慢性肾功能不全患者的中枢抑制作用明显增强、肾功能不全患者对甲基多巴的降压作用更敏感，这是由于肾功能损害导致血-脑屏障功能受损，进入中枢神经的药量增加所致，而不是真正的机体敏感性改变。尿毒症患者常伴有电解质平衡紊乱。如低血钾可降低心脏传导性，因而增加洋地黄类、奎尼丁、普鲁卡因胺等药物的心脏传导抑制作用;酸血症和肾小管酸中毒可对抗儿茶酚胺的升压作用。

(1)肾功能障碍患者对中枢抑制药、胆碱酯酶抑制剂更敏感，患者使用抗凝药后出血发生率较高。

(2)使用保钾利尿药、补钾、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)药物易致高钾血症。

(3)晚期慢性肾功能不全患者使用非甾体类消炎药(NSAIDs)的风险明显增加、尤其是在合并使用ACEI/血管紧张素受体阻断剂(ARB)或利尿药时，可能出现高容量、高钾血症、低钠血症和急性肾功能衰竭。

给药剂量=(正常的血肌酐浓度/肾衰时的血肌酐浓度)×正常的给药剂量。

给药间隔=(肾衰时的血肌酐浓度/正常的血肌酐浓度)×给药间隔。

二、肝肾功能不全患者的用药原则

(1)明确诊断，合理选药。

(2)避免或减少使用对肝脏毒性较大的药物。

(3)避免使用需在肝脏中代谢活化的前体药物，直接选用活性药物。

(4)注意药物相互作用，特别应避免使用肝毒性药物，禁用或慎用可诱发肝性脑病的药物，避免使用ACEI和NSAIDs。

(5)对肝功能不全而肾功能正常的患者可选用对肝脏毒性小，从肾脏排泄的药物。

(6)必须使用经肝脏清除的药物时，应调整给药剂量;开始用药时宜小剂量，必要时进行血药浓度监测，正确解读血药浓度监测结果，做到给药方案个体化。

(7)精简用药种类，减少或停用无特异性治疗作用的药物。

(8)充分考虑肝功能障碍时机体对药物敏感性的变化。

(9)定期检查肝功能，及时调整治疗方案。

青霉素、头孢唑林、头孢他啶、氨基糖苷类、万古霉素和多粘菌素类，氧氟沙星、环丙沙星等氟喹诺酮类。

哌拉西林、美洛西林、阿洛西林、羧苄西林、头孢噻肟、头孢曲松、头孢哌酮、红霉素、克林霉素、甲硝唑、氟罗沙星、氟胞嘧啶、伊曲康唑等。

林可霉素、培氧沙星、异烟肼(异烟肼在肝炎活动期避免使用)。

红霉素酯化物、四环素类、氯霉素、利福平、两性霉素B、酮康唑、咪康唑、特比萘芬、磺胺类。

(1)明确诊断，合理选药。

(2)熟悉常用药物的药代动力学特点，了解药物的蛋白结合率、药物的主要排泄途径和药物的毒性作用，尤其是肾毒性反应等;避免或减少使用对肾脏毒性大的药物。

(3)注意药物相互作用，特别避免与有肾毒性的药物合用，或选用有肾毒性协同作用的联合用药方案。

(4)肾功能不全而肝功能正常者可选用具有双通道排泄的药物;如伴有肝功能不全，由于多数药物在肝脏灭活，在肾脏清除，肾功能不全时若伴有肝功能不全者，则更应减量。

(5)正确判断肾功能损害程度以及营养代谢和内环境稳定状况，肾功能不全患者常伴有低蛋白血症，药物与蛋白质结合率相应减少，药物游离部分增多，使药物从肾脏排泄的浓度增高，毒性加大;同时，药物与蛋白结合率也影响透析清除效果(如急性药物中毒)，与血清蛋白结合高的药物，一般透析效果差，透析时间相应延长。

(6)必要时进行血药浓度监测，设计个体化给药方案。

(7)密切观察药物的临床疗效及毒性反应，发现不良反应时应及时处理。

(8)定期检查肾功能，依据肾小球滤过率，内生肌酐清除率及时调整给药方案和药物剂量。

阿莫西林、氨苄西林、美洛西林、哌拉西林、头孢噻肟、头孢哌酮、头孢曲松、红霉素、螺旋霉素、吉他霉素、氯霉素、磷霉素、多西环素、林可霉素、利福霉素、环丙沙星、甲硝唑、酮康唑、异烟肼、乙胺丁醇。

青霉素、阿洛西林、羧苄西林、头孢噻吩、头孢氯苄、头孢唑林、头孢拉定、头孢孟多、头孢呋辛、头孢西丁、头孢他啶、头孢唑肟、头孢吡肟、拉氧头孢、氨曲南、亚胺培南、氧氟沙星、磺胺甲唑、甲氧苄啶。

庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星、链霉素、万古霉素、两性霉素B、替考拉宁、氟尿嘧啶。

四环素类(多西环素除外)、呋喃妥因、萘啶酸、特比萘芬等。四环素、土霉素的应用可加重氮质血症，硝基呋喃和萘啶酸可在体内明显积聚，产生对神经系统的毒性反应。故均不宜应用，可选用其他抗菌活性相仿、毒性低的药物替代。

三、肝肾功能不全患者的注意事项

(1)代谢途径和代谢酶的活性。

(2)具有中、高度蛋白结合率。

(3)主要经肝脏转化为有活性药物而发挥作用。

(4)主要经胆汁排泄。

(5)治疗窗窄，肝脏疾病容易使药物浓度过低不能达到应有的疗效或者浓度过高而引起不良反应。

(1)应了解所用药物在肝功能不全时的药代动力学改变。

(2)注意合并用药时药物的相互作用。

(3)避免或慎用肝毒性药物。

(4)药物性肝损害的患者，约占所有药物反应病例的10%～15%。

(5)在所有药物性肝病中，抗菌药物所致者居首位。

①四环素，②红霉素，③头孢菌素类，④喹诺酮类，⑤抗结核药，⑥抗真菌药。

对肝功能都有一定的损害，如保秦松可致肝炎和黄疸，而对乙酰氨基酚大剂量使用时，可致急性重型肝炎，甚至昏迷和死亡。

如长期使用氯丙嗪停药3周后出现肝损伤而致毛细胆管阻塞性黄疸，表现为胆固醇和碱性磷酸酶增高，若肝脏再生能力强，4～5周后能恢复正常。

如西咪替丁，对肝功损害可有一过性丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高，停药后可恢复;而奥美拉唑近年来有引起急性重型肝炎的报告。

如氢氯噻嗪在肝功不全时可诱发肝性脑病，其他偶见肝损害。

肾功能不全用药必须规范，否则药物带来的副作用，反而会损伤肾脏。肾功能不全用药时，应该注意根据患者的肾功能损伤程度、药物的代谢途径、药代动力学特点等进行相应的药物剂量调整。可通过减少每次给药剂量或延长给药间隔进行调整，特殊药物还应进行药物浓度监测。

(1)严格掌握各种药物适应证，避免无指征用药。

(2)应根据药物在肾功能不全时的药代动力学改变决定药物用法、用量及疗程，可按药物成分由肾脏排泄的百分率选择药物和剂量。凡药物有效成分由肾脏排出少于15%者，一般认为对肾脏无害;由肾脏排出大于50%者又可分为两大类：一类认为无害，如青霉素类和多数头孢菌素类，若无过敏反应可认为无害;另一类可导致肾脏损害，肾功能不全时，应严格控制使用。

(3)避免肾毒性药物(如氨基糖苷类、两性霉素B、造影剂、非甾体类药物、环孢素或他克莫司等药物)的使用不当，在保证疗效充分的同时，尽量减少药物不良反应，避免药物中毒事件的发生。

(4)有些药物可采取预防措施，如磺胺类药物易在尿中形成结晶，用药期间多饮水、碱化尿液。

(5)某些有肾损害高危因素的患者，应慎用或减量，如婴幼儿、营养状况差、肾功能不全者，应尽量避免使用肾毒性药物;必须使用时，应根据具体情况减量或延长给药间隔时间。

(6)一旦发现有肾损害，应立即停药，根据不同药物种类及其临床表现给予相应处理，采取加速药物排出或拮抗药物毒性的治疗措施，以利于患者恢复。

(7)多种药物联合时，注意药物间的相互作用。

(8)避免认为服用中草药是安全的误区，尤其含马兜铃酸类中草药。

(9)尽量避免滥用药物。

(10)用药期间严密监测尿常规及肾功能。

在治疗时，首先应明确疾病诊断，对疾病的病理生理过程及现状作出准确的分析，合理选择药物，既要针对适应证，又要排除禁忌证;应明确治疗需要达到的目标，是治标或治本，还是标本同治;治疗一段时间后，观察目标是否达到，以确定用药是否合理，是否需要调整，避免盲目用药。

肾脏是药物排泄的主要途径，肾功能不全时用药更应谨慎，对可能致肾损害的药物应尽量不用。凡必须用者，应采用肾损害较小的药物来替代，可短期或交替使用，切不可滥用。

注意药物相互作用，凡同时服用多种药物时，要注意药物间的相互作用，警惕药物代谢产物间的反应形成新的肾损害。许多情况下，要明确中药特别是复方药剂对肾脏的毒性作用很困难。在某些病例，把肾损害作用完全归于某一药物，也不完全符合事实。所以，联合执业药师分析哪些药物可能引起肾损害，其主要临床表现及病理改变如何，对于预防和发现药源性肾损害十分重要。

肾功能不全患者，往往出现多种并发症或合并其他疾病，可出现各种各样的临床症状和表现。治疗时应主证和次证并举，这在肾衰竭患者的治疗中尤其重要。治疗一定要对患者的疾病状态作一个全面的分析，选用少数几种切实有效的药物进行治疗。

对肾功能不全患者在治疗中必须严密观察病情发展、肾功能变化及药物不良反应的发生，及时调整药物剂量或更换治疗药物。一般情况下，可按肾功能损害程度递减药物剂量或延长给药间隔时间，可避免一些肾毒性药物对肾脏的进一步损害。内生肌酐清除率是测定肾功能的可靠方法，它与药物半衰期(t_1/2)呈反比关系，例如某一主要经肾排泄的药物，在正常人的t_1/2为1小时，当肾功能减退，内生肌酐清除率为正常人的50%时，t_1/2为2小时;内生肌酐清除率为正常人的25%时，t_1/2为4小时。

肾功能不全患者因肾脏受损程度不同也会出现不同程度的并发症，较常见的有贫血、高血压、心功能不全等，因此在肾病治疗同时，也需要服用必要的药物来控制并发症的危害。肾功能不全本身及各种并发症常可导致抵抗力下降，极易感染病原微生物，因此肾功能不全患者使用抗菌药物的频率也很高。如果不重视这些患者用药剂量的调整，往往会造成药物蓄积中毒而给患者带来严重不良后果，反过来加重肾脏损害。

参考文献

1.国家卫生计生委办公厅，国家中医药管理局办公室，解放军总后勤部卫生部药品器材局.抗菌药物临床应用指导原则(2015年版).国卫办医发〔2015〕43号附件.

2.陈新谦，金有豫，汤光.新编药物学.第17版.北京：人民卫生出版社，2011.

3.李莉霞，崔敏，李方，等.重症监护病房肾功能不全患者个体化用药决策.中国医药，2013，8(4)：571-572.

(王锦权)