第七节　混悬剂

一、概　述

1.混悬剂的定义

混悬剂（suspensions）系指难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均匀分散的液体药剂。分散相微粒的大小一般在0.5～10μm之间，小的微粒可为0.1μm，大的微粒可达50μm或更大。混悬剂的分散介质多为水，也可用植物油。混悬剂属于热力学不稳定的粗分散体系。

2.可考虑制成混悬剂的药物

①不溶性药物需制成液体药剂应用；

②药物的剂量超过了溶解度而不能制成溶液剂；

③两种溶液混合由于药物的溶解度降低而析出固体药物或产生难溶性化合物；

④与溶液剂比较，为了使药物缓释长效；

⑤与固体剂型比较，为了加快药物的吸收速率，提高药物的生物利用度；

⑥固体剂型胃局部刺激性大的情况，可考虑制成混悬剂。但对于毒剧药物或剂量太小的药物，为了保证用药的安全性，则不宜制成混悬剂。

3.混悬剂的质量要求

药物本身化学性质应稳定，有效期内药物含量符合要求；混悬微粒细微均匀，微粒大小应符合该剂型的要求；微粒沉降缓慢，口服混悬剂沉降体积比应不低于0.90，沉降后不结块，轻摇后应能迅速分散；混悬剂的黏度应适宜，倾倒时不沾瓶壁；外用混悬剂应易于涂布，不易流散；不得有发霉、酸败、变色、异臭、异物、产生气体或其他变质现象；标签上应注明“用前摇匀”。

混悬剂一般为液体药剂，也包括干混悬剂。它是将难溶性药物与适宜辅料制成粉末状或颗粒状药剂，临用前加水振摇即可分散成混悬液。其主要目的是有利于解决混悬剂在保存过程中的稳定性问题，并可简化包装，便于贮藏和携带。

混悬剂是临床上常用剂型之一，如合剂、搽剂、洗剂、注射剂、滴眼剂、软膏剂、栓剂和气雾剂等都有以混悬剂形式存在的。

二、混悬液的稳定性

混悬剂中药物微粒与分散介质之间存在着固液界面，微粒的分散度较大，使混悬微粒具有较高的表面自由能，故处于不稳定状态。尤其是疏水性药物的混悬剂，存在更大的稳定性问题。这里主要讨论混悬剂的物理稳定性问题，以及提高稳定性的措施。

1.混悬微粒的沉降

混悬剂中的微粒由于受重力作用，静置后会自然沉降，其沉降速率服从Stokes定律：

　　（4-2）

式中　V——沉降速率，cm/s；

r——微粒半径，cm；

ρ1，ρ2——分别为微粒和介质的密度，g/mL；

g——重力加速度，cm/s2；

η——分散介质的黏度，Pa·s。

按Stokes定律要求，混悬剂中微粒浓度应在2%以下。但实际上常用的混悬剂浓度均在2%以上。此外，在沉降过程中微粒电荷的相互排斥作用，阻碍了微粒沉降，故实际沉降速率要比计算得出的速率小得多。由Stokes定律可见，混悬微粒沉降速率与微粒半径平方、微粒与分散介质密度差成正比，与分散介质的黏度成反比。混悬微粒沉降速率愈大，混悬剂的动力学稳定性就愈小。

为了使微粒沉降速率减小，增加混悬剂的稳定性，可采用以下措施：

①尽可能减小微粒半径，采用适当方法将药物粉碎得愈细愈好。这是最有效的一种方法。

②加入高分子助悬剂，既增加了分散介质的黏度，又减少微粒与分散介质之间的密度差，同时助悬剂被吸附于微粒的表面，形成保护膜，增加微粒的亲水性。

③混悬剂中加入低分子助悬剂如糖浆、甘油等，减少微粒与分散介质之间的密度差，同时也增加混悬剂的黏度。这些措施可使混悬微粒沉降速率大为降低，有效地增加了混悬剂的稳定性。但混悬剂中的微粒最终是沉降的，只是大的微粒沉降稍快，细小微粒沉降速率较慢，更细小的微粒由于布朗运动，可长时间混悬在介质中。

2.混悬微粒的荷电与水化

混悬微粒也可因某些基团的解离或吸附分散介质中的离子而荷电，具有双电层结构，产生ζ-电位。又因微粒表面荷电，水分子在微粒周围定向排列形成水化膜，这种水化作用随着双电层的厚薄而改变。由于微粒带相同电荷的排斥作用和水化膜的存在，阻碍了微粒的合并，增加了混悬剂的稳定性。当向混悬剂中加入少量电解质，则可改变双电层的结构和厚度，使混悬粒子聚结而产生絮凝。亲水性药物微粒除带电外，本身具有较强的水化作用，受电解质的影响较小，而疏水性药物混悬剂则不同，微粒的水化作用很弱，对电解质更为敏感。

3.混悬微粒的润湿

固体药物的亲水性强弱，能否被水润湿，与混悬剂制备的易难、质量高低及稳定性大小关系很大。若为亲水性药物，制备时则易被水润湿，易于分散，并且制成的混悬剂较稳定。若为疏水性药物，不能为水润湿，较难分散，可加入润湿剂改善疏水性药物的润湿性，从而使混悬剂易于制备并增加其稳定性。如加入甘油研磨制得微粒，不仅能使微粒充分润湿，而且还易于均匀混悬于分散剂中。

4.絮凝与反絮凝

由于混悬剂中的微粒分散度较大，具有较大的界面自由能，因而微粒易于聚集。为了使混悬剂处于稳定状态，可以使混悬微粒在介质中形成疏松的絮状聚集体，方法是加入适量的电解质，使ζ-电位降低至一定数值（一般应控制ζ-电位在20～25mV范围内），混悬微粒形成絮状聚集体。此过程称为絮凝，为此目的而加入的电解质称为絮凝剂。絮凝状态下的混悬微粒沉降虽快，但沉降体积大，沉降物不易结块，振摇后又能迅速恢复均匀的混悬状态。

向絮凝状态的混悬剂中加入电解质，使絮凝状态变为非絮凝状态的过程称为反絮凝。为此目的而加入的电解质称为反絮凝剂，反絮凝剂可增加混悬剂流动性，使之易于倾倒，方便应用。

5.结晶增大与转型

混悬剂中存在溶质不断溶解与结晶的动态过程。混悬剂中固体药物微粒大小不可能完全一致，小微粒由于表面积大，在溶液中的溶解速率快而不断溶解，而大微粒则不断结晶而增大，结果是小微粒数目不断减少，大微粒不断增多，使混悬微粒沉降速率加快，从而影响混悬剂的稳定性。此时必须加入抑制剂，以阻止结晶的溶解与增大，以保持混悬剂的稳定性。

具有同质多晶性质的药物，若制备时使用了亚稳定型结晶药物，在制备和贮存过程中亚稳定型可转化为稳定型，可能改变药物微粒沉降速率或结块。

6.分散相的浓度和温度

在相同的分散介质中分散相浓度增大，微粒碰撞聚集机会增加，混悬剂的稳定性降低。温度变化不仅能改变药物的溶解度和化学稳定性，还能改变微粒的沉降速率、絮凝速率、沉降容积，从而改变混悬剂的稳定性。冷冻会破坏混悬剂的网状结构，使稳定性降低。

三、混悬剂中的稳定剂

为了增加混悬剂的稳定性，可加入适当的稳定剂。常用的稳定剂有助悬剂、润湿剂、絮凝剂与反絮凝剂。

（一）助悬剂

助悬剂（suspending agents）能增加分散介质的黏度以降低微粒的沉降速率；能被吸附在微粒表面，增加微粒的亲水性，形成保护膜，阻碍微粒合并和絮凝，并能防止结晶转型，使混悬剂稳定。助悬剂的种类有：

1.低分子助悬剂

常用的低分子助悬剂有甘油、糖浆等。

2.高分子助悬剂

高分子助悬剂包括：

（1）天然的高分子助悬剂　主要有阿拉伯胶、西黄蓍胶、桃胶、海藻酸钠、琼脂、脱乙酰甲壳素、预胶化淀粉、β-环糊精等。阿拉伯胶可用其粉末或胶浆，用量为5%～15%。西黄蓍胶用其粉末或胶浆，用量可为0.5%～1%。

（2）合成或半合成高分子助悬剂　主要有甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、卡波普、聚维酮、葡聚糖、丙烯酸钠等。

（3）触变胶　某些胶体溶液在一定温度下静置时，逐渐变为凝胶，当搅拌或振摇时，又复变为溶胶。胶体溶液的这种可逆的变化性质称为触变性。具有触变性的胶体称为触变胶。如黄原胶、海藻酸钠等。利用触变胶作助悬剂，使静置时形成凝胶，防止微粒沉降。

（二）润湿剂

常用的润湿剂是HLB值在7～11之间的表面活性剂，如聚山梨酯类、聚氧乙烯脂肪醇醚类、聚氧乙烯蓖麻油类、磷脂类、泊洛沙姆等。此外，乙醇、甘油等也可作润湿剂。

（三）絮凝剂与反絮凝剂

絮凝剂与反絮凝剂可以是不同的电解质，也可以是同一电解质，由于用量不同而起絮凝或反絮凝作用。常用的絮凝剂和反絮凝剂有：枸橼酸盐（酸式盐或正盐）、酒石酸盐（酸式盐或正盐）、磷酸盐及一些氯化物等。

四、混悬剂的制备

（一）混悬剂的制备

混悬剂的制备应使固体药物有适当的分散度，微粒分散均匀，混悬剂稳定，再悬性好。混悬剂的制备方法有分散法和凝聚法。

1.分散法

将固体药物粉碎、研磨成符合混悬剂要求的微粒，再分散于分散介质中制成混悬剂。小量制备可用研钵，大量生产时可用乳匀机、胶体磨等机械。

分散法制备混悬剂要考虑药物的亲水性。对于亲水性药物如氧化锌、炉甘石、碱式碳酸铋、碳酸钙、碳酸镁、磺胺类等，一般可先将药物粉碎至一定细度，再采用加液研磨法制备，即1份药物加入0.4～0.6份的溶液，研磨至适宜的分散度，最后加入处方中的剩余液体使成全量。加液研磨可用处方中的液体，如水、芳香水、糖浆、甘油等。此法可使药物更容易粉碎，得到的混悬微粒可达到0.1～0.5μm。对于质重、硬度大的药物，可采用“水飞法”制备。“水飞法”可使药物粉碎成极细的程度而有助于混悬剂的稳定。

疏水性药物制备混悬剂时，若药物与水的接触角>90°，不易被水润湿，很难制成混悬剂。可加入润湿剂与药物共研，改善疏水性药物的润湿性。

助悬剂、防腐剂、矫味剂等附加剂可先用溶剂制成溶液，制备混悬剂时作液体使用。

现代固体分散技术，如药物微粉化技术，应用于混悬剂的制备，可使混悬微粒更细小、更均匀，混悬剂的稳定性更好，生物利用度更高。如应用气流粉碎机，粉碎的药物可同时进行分级，可得到5μm以下均匀的微粉；胶体磨能将药物粉碎至小于1μm的微粉。

2.凝聚法

凝聚法是借助物理方法或化学方法将离子或分子状态的药物在分散介质中聚集制成混悬剂。

（1）物理凝聚法　此法一般是选择适当溶剂将药物制成过饱和溶液，在急速搅拌下加至另一种不同性质的液体中，使药物快速结晶，可得到10μm以下（占80%～90%）微粒，再将微粒分散于适宜介质中制成混悬剂。如醋酸可的松滴眼剂就是采用凝聚法制成的。

酊剂、流浸膏剂、醑剂等醇性制剂与水混合时，由于乙醇浓度降低，使原来醇溶性成分析出而形成混悬剂。配制时必须将醇性制剂缓缓注入或滴加至水中，边加边搅拌，不可将水加至醇性药液中。

（2）化学凝聚法　将两种药物的稀溶液，在低温下相互混合，使之发生化学反应生成不溶性药物微粒混悬于分散介质中制成混悬剂。用于胃肠道透视的BaSO4就是用此法制成。化学凝聚法现已少用。

（二）举例

【例1】　炉甘石洗剂

处方：

炉甘石　　150g

氧化锌　　50g

甘油　　50mL

羧甲基纤维素钠　　2.5g

纯化水　　适量

共制　　1000mL

制法：取炉甘石、氧化锌研细过筛后，加甘油及适量纯化水研磨成糊状，另取羧甲基纤维素钠加纯化水溶解后，分次加入上述糊状液中，随加随研磨，再加纯化水使成1000mL，搅匀，即得。

注：①具有保护皮肤、收敛、消炎作用。可用于皮肤炎症、湿疹、荨麻疹等。用前摇匀，涂抹于皮肤患处。

②氧化锌有重质和轻质两种，以选用轻质为好。

③炉甘石与氧化锌均为不溶于水的亲水性药物，能被水润湿，故先加入甘油和少量水研磨成糊状，再与羧甲基纤维素钠水溶液混合，使粉末周围形成水化膜，以阻碍微粒的聚合，振摇时易再分散。

【例2】　复方硫洗剂

处方：

硫酸锌　　30g

沉降硫　　30g

樟脑醑　　250mL

甘油　　100mL

羧甲基纤维素钠　　5g

纯化水　　适量

共制　　1000mL

制法：取羧甲基纤维素钠，加适量的纯化水，根据高分子化合物的特性，使溶解；另取沉降硫分次加甘油研至细腻后，与前者混合。另取硫酸锌溶于200mL纯化水中，滤过，将滤液缓缓加入上述混合液中，然后再缓缓加入樟脑醑，随加随研磨，最后加纯化水至1000mL，搅匀，即得。

注：①具有保护皮肤，抑制皮脂分泌，轻度杀菌与收敛的作用。用于干性皮肤溢出症、痤疮等。用前摇匀，涂抹于患处。

②药用硫由于生产方法不同，分为精制硫、沉降硫、升华硫。沉降硫的颗粒最细，易制得细腻混悬液，故本品采用沉降硫。

③硫为强疏水性药物，颗粒表面易吸附空气而形成气膜，故易聚集浮于液面，所以先以甘油润湿研磨。

④樟脑醑应以细流加入混合液中，并急速搅拌使樟脑不致析出较大颗粒。

⑤羧甲基纤维素钠作助悬剂，可增加分散介质的黏度，并能吸附在微粒周围。

五、混悬剂的质量评定

混悬剂的质量优劣，应按质量要求进行评定。评定的方法有：

1.微粒大小的测定

混悬剂中微粒大小与混悬剂的稳定性、生物利用度和药效有密切关系。因此测定混悬剂中微粒的大小、均匀状况，是对混悬剂进行质量评定的重要指标。可采用显微镜法、库尔特计数法进行测定。

（1）显微镜法　系用光学显微镜观测混悬剂中微粒大小及其粒度分布。如用显微镜照相法拍摄微粒照片，方法更简单、更可靠且具有保存性。通过不同时间所拍摄照片的观察对比，可考察混悬剂贮存过程中的微粒变化情况。

（2）库尔特计数法　本法可测定混悬剂微粒的大小及其粒度分布。此法方便快速。

2.沉降体积比的测定

沉降体积比是指沉降物的体积与沉降前混悬剂的体积之比。检查方法是：用具塞量筒盛供试品50mL，密塞，用力振摇1min，记下混悬物开始高度H0，静置3h，记下混悬的最终高度H，沉降体积比按下式计算：

　　（4-3）

F值在0～1之间，F值愈大混悬剂愈稳定。《中国药典》（2015年版）规定，口服混悬剂（包括干混悬剂）的沉降体积比应不低于0.90。

沉降体积比的测定，可考察混悬剂的稳定性，也可用于比较两种混悬液的质量优劣，评价稳定剂的效果，设计优良处方。

3.絮凝度的测定

絮凝度是考察混悬剂絮凝程度的重要参数，用以评价絮凝剂的效果，预测混悬剂的稳定性。絮凝度用下式表示：

　　（4-4）

式中　F——絮凝混悬剂的沉降体积比；

F∞——去絮凝混悬剂的沉降体积比；

β——由絮凝作用所引起的沉降容积增加的倍数，β值愈大，絮凝效果愈好，则混悬剂稳定性好。

4.重新分散试验

优良的混悬剂贮存后再经振摇，沉降微粒能很快重新分散，如此才能保证服用时混悬剂的均匀性和药物剂量的准确性。重新分散试验方法是：将混悬剂置于带塞的100mL量筒中，密塞，放置沉降，然后以360°、20r/min的转速转动，经一定时间旋转，量筒底部的沉降物应重新均匀分散。重新分散所需旋转次数愈少，表明混悬剂再分散性能愈好。

5.流变学测定

采用旋转黏度计测定混悬液的流动曲线，根据流动曲线的形态确定混悬液的流动类型，用以评价混悬液的流变学性质。如测定结果为触变流动、塑性触变流动和假塑性触变流动，就能有效地减慢混悬剂微粒的沉降速率。