第二部分　制剂各论

第四章　液体药剂论

第一节　溶解理论

一、药物的溶解

1.溶解的定义

溶解是指一种或一种以上的物质（固体、液体或气体）以分子或离子状态分散在液体分散介质中的过程。其中，被分散的物质称为溶质，分散介质称为溶剂。

2.溶解作用原理

溶解的一般规律为：相似者相溶，指溶质与溶剂极性程度相似的可以相溶。按照极性（介电常数ε）大小，溶剂可分为极性（ε=30～80）、半极性（ε=5～30）、非极性（ε=0～5）三种。溶质分为极性物质和非极性物质。

溶质能否在溶剂中溶解，除了考虑两者的极性外，对于极性溶剂来说，溶质和溶剂之间形成氢键的能力对溶解的影响比极性更大。

（1）极性溶剂　常用的极性溶剂有水、甘油、二甲基亚砜等。最常用的溶剂是水，为强极性溶剂，可溶解电解质和极性化合物。极性溶剂的介电常数比较大，能减弱电解质中带相反电荷的离子间的吸引力，产生“离子-偶极子结合”，使离子溶剂化（或水化）而分散进入溶剂中。而水对有机酸、糖类、低级醇类、醛类、低级酮、酰胺等的溶解，是通过这些物质分子的极性基团与水形成氢键缔合，即水合作用，形成水合离子而溶于水中。

（2）非极性溶剂　常用的非极性溶剂有氯仿、苯、液状石蜡、植物油、乙醚等。非极性溶剂的介电常数很低，不能减弱电解质离子的引力，也不能与其他极性分子形成氢键。而非极性溶剂对非极性物质的溶解是由于溶质和溶剂分子间的范德华力作用的结果，溶剂分子内部产生的瞬时偶极克服了非极性溶质分子间内聚力而致溶解，而离子型或极性物质不溶于或仅微溶于非极性溶剂中。

（3）半极性溶剂　一些有一定极性的溶剂，如乙醇、丙二醇、聚乙二醇和丙酮等，能诱导某些非极性分子产生一定程度的极性而溶解，这类溶剂称为半极性溶剂。半极性溶剂可作为中间溶剂，使极性溶剂和非极性溶剂混溶或增加非极性药物在极性溶剂（水）中的溶解度。如丙酮能增加乙醚在水中的溶解度，乙醇能增大氢化可的松在水中的溶解度等。

3.溶解度

溶解度是指在一定温度下（气体在一定压力下），一定量溶剂的饱和溶液中能溶解溶质的量。溶解度一般以一份溶质（1g或1mL）溶于若干毫升溶剂中表示。《中国药典》（2015年版）对药品的近似溶解度用下列名词术语表示。

极易溶解：系指1g（mL）溶质能在不到1mL溶剂中溶解。

易溶：系指1g（mL）溶质能在1～10mL溶剂中溶解。

溶解：系指1g（mL）溶质能在10～30mL溶剂中溶解。

略溶：系指1g（mL）溶质能在30～100mL溶剂中溶解。

微溶：系指1g（mL）溶质能在100～1000mL溶剂中溶解。

极微溶解：系指1g（mL）溶质能在1000～10000mL溶剂中溶解。

几乎不溶或不溶：系指1g（mL）溶质在10000mL溶剂中不能完全溶解。

药物的溶解过程，实为溶解扩散过程；一旦扩散达平衡，溶解就无法进行。

4.溶解速率

溶解速率是指在某一溶剂中单位时间内溶解溶质的量。溶解速率的快慢，取决于溶剂与溶质之间的吸引力胜过固体溶质中结合力的程度及溶质的扩散速率。固体药物的溶出（溶解）过程包括两个连续的阶段：先是溶质分子从固体表面释放进入溶液中，再是在扩散或对流的作用下将溶解的分子从固液界面转送到溶液中。有些药物虽然有较大的溶解度，但要达到溶解平衡却需要较长时间，即溶解速率较小，直接影响到药物的吸收与疗效，这就需要设法增加其溶解速率。

二、影响药物溶解度与溶解速率的因素

1.影响溶解度的因素

（1）药物的分子结构　药物在溶剂中的溶解度是药物分子与溶剂分子间相互作用的结果。根据“相似相溶”原理，药物的极性大小对溶解度有很大的影响，而药物的结构则决定着药物极性的大小。

（2）溶剂　溶剂通过降低药物分子或离子间的引力，使药物分子或离子溶剂化而溶解，是影响药物溶解度的重要因素。极性溶剂可使盐类药物及极性药物产生溶剂化而溶解；极性较弱的药物分子中的极性基团与水形成氢键而溶解；非极性溶剂分子与非极性药物分子形成诱导偶极-诱导偶极结合；非极性溶剂分子与半极性药物分子形成诱导偶极-永久偶极结合。通常，药物的溶剂化会影响药物在溶剂中的溶解度。

（3）温度　温度对溶解度的影响取决于溶解过程是吸热还是放热。如果固体药物溶解时，需要吸收热量，则其溶解度通常随着温度的升高而增加。绝大多数药物的溶解是吸热过程，故其溶解度随温度的升高而增大。但氢氧化钙、甲基纤维素（MC）等物质的溶解正相反。

（4）粒子大小　一般情况下，药物的溶解度与药物粒子的大小无关。但是，对于难溶性药物来说，一定温度下，其溶解度和溶解速率与其表面积成正比。即小粒子有较大的溶解度，而大粒子有较小的溶解度。但这个小粒子必须小于1μm，其溶解度才有明显变化。但当粒子小于0.01μm时，如再进一步减小，不仅不能提高溶解度，反而导致溶解度减小，这是因为粒子电荷的变化比减小粒子大小对溶解度的影响更大。

（5）晶型　同一化学结构的药物，因为结晶条件如溶剂、温度、冷却速率等的不同，而得到不同晶格排列的结晶，称为多晶型。多晶型现象在有机药物中广泛存在。药物的晶型不同，导致晶格能不同，其熔点、溶解速率、溶解度等也不同。具有最小晶格能的晶型最稳定，称为稳定型，其有着较小的溶解度和溶解速率；其他晶型的晶格能较稳定型大，称为亚稳定型，它们的熔点及密度较低，溶解度和溶解速率较稳定型的大；无结晶结构的药物通称无定形，与结晶型相比，由于无晶格束缚，自由能大，因此溶解率和溶解速率均较结晶型大。如无味氯霉素B型和无定形是有效的，而A、C两种晶型是无效的；维生素B2三种晶型在水中的溶解度为：Ⅰ型60mg/L，Ⅱ型80mg/L，Ⅲ型120mg/L；新生霉素在酸性水溶液中生成的无定形，其溶解度比结晶型大10倍。

（6）溶剂化物　药物在结晶过程中，因溶剂分子加入而使结晶的晶格发生改变，得到的结晶称为溶剂化物。如溶剂是水，则称为水化物。溶剂化物和非溶剂化物的熔点、溶解度和溶解速率等不同，多数情况下，溶解度和溶解速率按水化物<无水物<有机溶剂化物排列。如导眠能无水物溶解度为0.04%（g/mL），而水化物则为0.026%（g/mL）；醋酸氟氢可的松的正戊醇化合物溶解度比非溶剂化合物提高5倍。

（7）pH值　大多数药物为有机弱酸、弱碱及其盐类。这些药物在水中的溶解度受pH值影响很大。弱酸性药物随着溶液pH值升高，其溶解度增大；弱碱性药物的溶解度随着溶液pH值下降而升高。而两性化合物在等电点等于pH值时，溶解度最小。

（8）同离子效应　若药物的解离型或盐型是限制溶解的组分，则其在溶液中的相关离子浓度是影响该药物溶解度大小的决定因素。一般在难溶性盐类的饱和溶液中，加入含有相同离子的化合物时，其溶解度降低，这就是同离子效应。如许多盐酸盐类药物在生理盐水或稀盐酸中的溶解度比在水中低。

（9）其他　如在电解质溶液中加入非电解质（如乙醇等），由于溶液的极性降低，电解质的溶解度下降；非电解质中加入电解质（如硫酸铵），由于电解质的强亲水性，破坏了非电解质与水的弱的结合键，使溶解度下降。另外，当溶液中除药物和溶剂外还有其他物质时，常使难溶性药物的溶解度受到影响。故在溶解过程中，宜把处方中难溶的药物先溶于溶剂中。

2.影响溶解速率的因素

固体溶解是一个溶解扩散的过程，一般用单位时间内溶液浓度增加量表示，其符合Noyes-Whitney方程：

　　（4-1）

式中　——溶出速率；

S——药物粒子的表面积；

cS——溶质在溶出介质中的溶解度；

c——t时间溶液中溶质的浓度；

D——扩散系数；

V——溶出介质体积；

h——扩散层厚度；

K——溶出速率常数。

由式（4-1）可知，影响溶解速率的因素主要有以下几点。

（1）药物的粒径　同一重量的固体药物，其粒径小，表面积大，溶出速率快；对同样大小表面积的固体药物，孔隙率高，溶出速率大；对于颗粒状或粉末状的固体药物，如在溶出介质中结块，可加入润湿剂改善。

（2）药物的溶解度cS　药物在溶出介质中的溶解度增大，能增加溶出速率。凡影响药物溶解度的因素，均能影响药物的溶出速率，如温度、溶出介质的性质、晶型等。

（3）溶出介质的体积V　溶出介质的体积小，溶液中药物的浓度（c）高，溶出速率慢；体积大，则c小，溶出快。

（4）扩散系数D　溶质在溶出介质中的扩散系数越大，溶出速率越快。在温度一定的条件下，D的大小受溶出介质的黏度和扩散分子大小的影响。

（5）扩散层的厚度h　扩散层的厚度越大，溶出速率越慢。扩散层的厚度与搅拌程度有关。搅拌程度取决于搅拌或振摇的速度，搅拌器的形状、大小、位置，溶出介质的体积，容器的形状、大小及溶出介质的黏度。

三、增加药物溶解度的方法

有些药物由于溶解度较小，即使制成饱和溶液也达不到治疗的有效浓度。例如碘在水中的溶解度为1∶2950，而复方碘溶液中碘的含量需达到5%。因此，将难溶性药物制成符合治疗浓度的液体制剂，就必须增加其溶解度。增加难溶性药物的溶解度是药剂工作的一个重要问题，常用的方法主要有以下几种。

1.制成盐类

一些难溶性的弱酸或弱碱药物，其极性小，在水中溶解度很小或不溶。若加入适当的碱或酸，将它们制成盐类，使之成为离子型极性化合物，可增加其溶解度。

含羧基、磺酰氨基、亚氨基等酸性基团的药物，常可用氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化铵、乙二胺、三乙醇胺等碱作用生成溶解度较大的盐。

天然及合成的有机碱，一般用盐酸、醋酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、枸橼酸、水杨酸、马来酸、酒石酸等制成盐类。

通过制成盐类来增加溶解度，还要考虑成盐后溶液的pH、溶解性、毒性、刺激性、稳定性、吸潮性等因素。如新生霉素单钠盐的溶解度是新生霉素的300倍，但其溶液不稳定而不能用。

2.加入增溶剂

增溶是指某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中溶解度增大并形成澄清溶液的过程。具有增溶能力的表面活性剂称为增溶剂。被增溶的物质称为增溶质。每1g增溶剂能增溶药物的质量（g）数称增溶量。对于水为溶剂的药物，增溶剂的最适HLB值为15～18（见表面活性剂的应用）。

3.加入助溶剂

助溶系指难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性的络合物、复盐、缔合物等，而增加药物溶解度的现象。加入的第三种物质称为助溶剂。助溶剂可溶于水，多为低分子化合物（不是表面活性剂）。

常用的助溶剂有以下几种。

（1）有机酸及其钠盐　如苯甲酸、苯甲酸钠、水杨酸、水杨酸钠、对氨基苯甲酸等。咖啡因与助溶剂苯甲酸钠形成苯甲酸钠咖啡因，溶解度由1∶50增大到1∶1.2。

（2）酰胺类　如乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙酰胺等。茶碱与助溶剂形成氨茶碱，溶解度由1∶120增大到1∶5。

（3）无机盐类　如硼砂、碘化钾等。以碘化钾为助溶剂，能与碘形成络合物KI3，增加碘的溶解度，配成含碘5%的水溶液。

常见难溶性药物及其应用的助溶剂见表4-1。

4.改变溶剂或选用混合溶剂

某些分子量较大、极性较小而在水中溶解度较小的药物，如果更换半极性或非极性溶剂，可使其溶解度增大。例如，樟脑不溶于水，而能溶于醇、脂肪油等，故不宜制成樟脑水溶液，而可制成樟脑醑或樟脑搽剂。

在液体制剂中，经常采用混合溶剂，以改变溶剂的极性，使难溶性的药物或制成盐类在水中不稳定的药物得以溶解。混合溶剂是指能与水任意比例混合，与水分子能以氢键结合，能增加难溶性药物溶解度的那些溶剂。如乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等。通常，药物在混合溶剂中的溶解度，与在各单纯溶剂中溶解度相比，出现极大值，这种现象称为潜溶。这种混合溶剂称为潜溶剂。如甲硝达唑在水中溶解度为10%，但在水-乙醇中，溶解度提高5倍。

潜溶剂提高药物溶解度的原因，一般认为是两种溶剂间发生氢键缔合，有利于药物溶解。另外，潜溶剂改变了原来溶剂的介电常数。

5.药物分子结构修饰

将亲水基团引入难溶性药物分子中，可增加其在水中的溶解度。引入的亲水基团有：磺酸钠基（—SO3Na）、羧酸钠基（—COONa）、醇基（—OH）、氨基（—NH2）及多元醇或糖基等。例如，樟脑在水中微溶（1∶800），但制成樟脑磺酸钠后，则易溶于水，且毒性低。维生素K3（甲萘醌）在水中不溶，引入亚硫酸氢钠（—SO3HNa），制成亚硫酸氢钠甲萘醌后，溶解度增大为1∶2。

但应注意，有些药物被引入某些亲水基团后，除了溶解度有所增加，其药理作用也可能有所改变。