第三章　药物制剂的稳定性及实验方法

第一节　概述

一、研究药物制剂稳定性的意义与范围

（一）研究意义

药物制剂稳定性是指药物制剂从制备到使用期间保持稳定的程度，通常指药物制剂的体外稳定性。药物制剂的基本要求是安全、有效、稳定，稳定性是用药安全有效的保证。而药物制剂在生产、贮存、使用过程中，会因各种因素的影响发生分解变质，从而导致药物疗效降低或副作用增加，有些药物甚至产生有毒物质，同时也造成经济损失。通过对药物制剂稳定性的研究，考察影响药物制剂稳定性的因素及增加稳定性的各种措施、预测药物制剂的有效期，从而既能保证制剂产品的质量，又可减少由于制剂不稳定而导致的经济损失。此外，为了科学地进行处方设计，提高制剂质量，保证用药的安全、有效，我国在《药品注册管理办法》中明确规定，在新药研究和申报过程中必须呈报稳定性研究的相关资料。

（二）研究范围

药物制剂稳定性主要包括化学稳定性、物理稳定性和生物稳定性三个方面。

1.化学方面

化学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量（或效价）、色泽产生变化。包括药物与药物之间，药物与溶剂、附加剂、杂质、容器、外界物质（空气、光线、水分等）之间，产生化学反应而导致制剂中药物的分解变质。

2.物理方面

物理稳定性是指药物制剂因物理性状的变化，导致原有质量下降，甚至不合格，如乳剂的分层、破裂；混悬剂中颗粒的结块或粗化；片剂的松散、崩解性能的改变等。一般物理变化引起的不稳定，主要是制剂的外观质量受到影响而主药的化学结构不变，但通常会影响制剂的使用。

3.生物学方面

制剂由于微生物的污染、滋长、繁殖引起药物制剂发霉、腐败变质等。

（三）药物制剂不稳定的后果

药物制剂不稳定不仅是稳定性的问题，而且影响到制剂的有效与安全，常引起下列不能再供药用的后果。

①产生有毒物质，如四环素遇热产生差向异构，生成差向四环素，毒性大大增加。

②使药物制剂的疗效降低或副作用增加，如乙酰水杨酸水解生成水杨酸，解热镇痛作用下降，但对胃的刺激性增加。

③患者使用不便，如混悬粒子的凝固、沉降、结块，影响到分剂量的准确性，也增加了分剂量的难度。

④变色或产生不应有的沉淀等，如维生素C氧化变黄，磺胺嘧啶钠析出沉淀，均造成澄明度检查不合格。

二、药物稳定性的化学动力学基础

化学动力学是研究化学反应速率及反应机理的科学。利用化学动力学原理可以：①研究药物降解的机理；②研究影响药物降解的因素及稳定化措施；③预测药物制剂的有效期。

（一）反应速率、反应速率常数、反应级数

1.反应速率

反应速率常用单位时间内、单位体积中反应物浓度的减少或生成物浓度的增加来表示：-dc/dt，式中c为t时间反应物的浓度，负号表示反应物的浓度逐渐减少。

2.反应速率常数

根据质量作用定律，反应速率与反应物浓度之间有下列关系：

-dc/dt=Kcn　　（3-1）

式中　K——反应速率常数，是指各反应物为单位浓度时的反应速率，单位为［时间］-1，其大小与反应温度有关。

K值越大，表示反应物的活泼程度越大，药物制剂越不稳定。

3.反应级数

式（3-1）中的n为反应级数，是各反应物所有浓度项的幂次之和，表示反应速率随反应物浓度的变化而改变的方式。大多数药物的降解过程可以用零级和假零级反应、一级和假一级反应来处理。

（1）零级和假零级反应　若反应速率与反应物的浓度无关，这种反应称为零级反应。如光化反应中反应物对光的吸收，其反应速率与反应物的浓度无关。

混悬液中药物的降解仅与溶液相中的药物量即药物的溶解度有关，而与混悬的固体药量无关；当药物降解后，固体相中的药物就溶解补充到溶液相中，保持溶液中的药量不变；而药物的溶解度为常数，故这类降解反应也为零级反应，但与真正的零级反应有所不同，故为假零级反应。

根据式（3-1）可知，零级反应的n=0，则零级反应速率方程式为：

-dc/dt=K　　（3-2）

其积分式为：

c=-Kt+c0　　（3-3）

（2）一级反应和假一级反应　若反应速率与反应物浓度的一次方成正比，则称为一级反应。大多数药物以一级反应降解。

根据式（3-1）可知，一级反应的n=1，则一级反应速率方程式为：

-dc/dt=Kc　　（3-4）

其积分式为：

lgc=-Kt/2.303+lgc0　　（3-5）

两种或两种以上反应物参加反应，当一种反应物浓度远超过另一种反应物浓度，或在反应中浓度基本不变时，该反应物的浓度可近似地看为常数，故从形式上看为一级反应，但实际上有两种反应物参加反应，称为假一级反应。如用缓冲溶液调节pH值时，缓冲溶液中离子浓度（如H+）远高于药物浓度，其降解反应为假一级反应。

（二）有效期、半衰期

1.有效期

药剂学中的有效期是指制剂中的药物降解10%所需的时间，即主药含量不低于90%的标示量。常用t0.9表示。

根据式（3-5）可得，一级反应的有效期为：

t0.9=0.1054/K　　（3-6）

2.半衰期

药剂学中的半衰期是指制剂中的药物降解50%所需的时间，常用t1/2表示。

根据式（3-5）可得，一级反应的半衰期为：

t1/2=0.693/K　　（3-7）

恒温条件下，反应速率常数不变，有效期和半衰期都是固定值。

需要注意的是，实际工作中并不能简单根据主药的标示限量来确定制剂的有效期，还应结合考虑其他影响质量的相关因素，如贮存过程中制剂的吸潮、结块、溶解度下降、霉变、产生降解物质等都应是确定有效期的重要参考因素。