第一节　注射剂概述

一、注射剂的定义

注射剂俗称针剂，是指专供注入机体内的一种制剂。其中包括灭菌或无菌溶液、乳浊液、混悬液及临用前配成液体的无菌粉末等类型。近年来，随着注射制剂新技术的研究深入，还出现了脂质体、微球、微囊、无针注射剂等新型注射给药系统，并已实现商品化。

注射剂一般由药物、溶剂、附加剂及特制的容器组成，由于它可在皮内、皮下、肌内、静脉、脊椎腔及穴位等部位给药，为药物作用的发挥提供了有效途径，因而在临床尤其是危重急症疾病的治疗中应用十分广泛。

二、分类和特点

1.按分散系统分类

注射剂按分散系统可分溶液型、混悬型、乳剂型和粉末型注射剂四类。

（1）溶液型注射剂：包括用水、油及非水溶剂制备的溶液型注射液。易溶于水且在水溶液中稳定的药物可制成水溶液的注射液，如维生素C注射液、氯化钙注射液；不溶于水而溶于油中的药物则可制成油溶液的注射液，如黄体酮注射液、己烯雌酚注射液等。也有用其他非水性溶剂或复合溶剂制成的溶液型注射剂，如氯霉素注射液、洋地黄毒苷注射液等。

（2）混悬型注射剂：水难溶性药物或为延效给药时间的药物，可制成水或油的混悬型注射剂，供肌肉注射。注射用混悬液一般不得用于静脉注射与椎管注射，如醋酸可的松注射液、鱼精蛋白锌胰岛素注射液等。

（3）乳剂型注射剂：水不溶性药物，根据医疗需要可以制成乳剂型注射剂，如静脉注射脂肪乳等。

（4）粉末型注射剂：亦称粉针，系将供注射用的无菌粉末状药物装入安瓿或其他适宜容器中，临用前用适当的注射用溶剂溶解或混悬后使用的制剂，如青霉素、阿奇霉素、辅酶A、α-糜蛋白酶等粉针剂。

2.注射剂的特点

注射剂是临床应用最广泛的剂型之一，因为它具有下列特点。

（1）作用可靠，药效迅速。因药液直接注入组织或血管，所以吸收快，作用迅速。尤其是静脉注射，往往注射结束，血药浓度已达最大值，故特别适用于危重病人的抢救或提供能量。注射剂由于不经过胃肠道，不受消化液及食物的影响，无肝脏首过效应，因此作用可靠，易于控制。

（2）适用于不宜口服的药物。某些药物，如青霉素或胰岛素可被消化液破坏，庆大霉素口服不易吸收，所以这些药物可设计成注射剂。

（3）适用于不能口服给药与禁食的患者。如对昏迷、肠梗阻、严重呕吐等无法进食的病人和手术后需禁食的病人，可以注射给药和补充高能营养。

（4）产生局部定位作用。如局部麻醉药可以产生局部定位作用，有些药物还可用注射方式延长药物的作用。

（5）产生定向作用。如脂质体或静脉乳剂在肝、脾等器官药物分布较多，可产生定向作用。

3.注射剂与其他剂型相比的不足之处

（1）注射剂不如口服给药安全，注射剂一经注入体内，药物起效快，易产生不良反应，需严格控制用药。

（2）注射剂用药必须有一定的注射技术，用药不方便，一般患者不能自行使用。

（3）工艺复杂，有严格的质量要求，必须具备相应的生产条件和设备，生产成本高。

三、注射剂的质量要求

由于注射剂直接注入人体内，因此对注射剂的处方设计、原辅料的选择、生产工艺、生产过程控制以及产品质量检查均有严格要求。

注射剂的质量应符合下列要求。

（1）无菌：注射剂成品中不得含有任何活的微生物和芽孢。

（2）无热原：是注射剂的重要质量指标，特别是供静脉及脊椎注射的制剂。

（3）可见异物：不得有肉眼可见的浑浊或异物。

（4）安全性：注射剂不能引起对组织的刺激性或发生毒性反应，以确保用药安全。

（5）渗透压：要求与血浆的渗透压相等或接近。供静脉注射的大剂量注射剂还要求具有等张性。

（6）pH值：要求与血液相等或接近（血液pH值约7.4），一般可控制pH值在4～9范围内。

（7）稳定性：要求具有必要的物理和化学稳定性，以确保产品在贮存期内安全有效。

（8）降压物质：有些注射剂，如复方氨基酸注射液，其降压物质必须符合相关规定，以确保安全用药。

四、热原

热原（pyrogen）从广义说，是指微量即能引起恒温动物体温异常升高的物质的总称。大多数细菌都能产生热原，以革兰氏阴性杆菌致热能力最强。在药物制剂生产中，引起热原反应的主要物质是革兰氏阴性菌细胞壁中降解的脂多糖等，也称细菌内毒素或内毒素。

1.热原的性质

（1）耐热性：热原一般在60℃加热1h不受影响，100℃加热也不降解，但在250℃加热30～45min、200℃加热60min或180℃加热3～4h可使热原彻底破坏。

（2）过滤性：热原体积小，约为1～5μm，可通过一般的滤器，即使采用微孔滤膜过滤，也不能截留，但可用活性炭吸附。

（3）水溶性：热原能溶于水。

（4）不挥发性：热原本身不挥发，但可随水蒸气中雾滴带入纯化水，需采取适当措施将蒸汽和雾滴分离，防止热原的带入。

（5）其他：热原能被强酸、强碱、强氧化剂破坏。另外，超声波及某些表面活性剂（如去氧胆酸钠）也能使之失活。

2.热原的主要污染途径

（1）经注射溶剂带入：如注射用水，是热原污染的主要来源，故注射用水应新鲜使用，蒸馏器质量要好，环境应洁净。

（2）经原辅料带入：易滋生微生物的药物和辅料，如右旋糖苷、水解蛋白或抗生素等药物，葡萄糖、乳糖等辅料，在贮藏过程中，因包装损坏而易污染。

（3）经使用的容器、用具、管道及装置等带入：在生产中，未按GMP规定和要求认真清洗处理，常易导致热原污染。

（4）经制备过程带入：制备过程中室内卫生条件差，操作时间过长，产品灭菌不及时或不合要求，均增加细菌污染的机会，从而增加热原产生的可能性。

（5）经输液器带入：输液本身不含热原，而因输液器具如乳胶管、针头与针筒等污染而引起热原反应。

3.热原的去除方法

（1）高温法：对能耐受高温加热处理的容器与用具，如针头、针筒或其他玻璃器皿，在洗净后，于250℃加热30min以上，破坏热原。

（2）酸碱法：玻璃容器、用具可用重铬酸钾硫酸清洗液或稀氢氧化钠液处理，可将热原破坏。亦可用强氧化剂破坏。

（3）吸附法：常用的吸附剂有活性炭，活性炭对热原有较强的吸附作用，同时有助滤和脱色作用。

（4）离子交换法：用弱碱性阴离子交换树脂与弱酸性阳离子交换树脂除去热原。

（5）凝胶过滤法：用二乙氨基乙基葡聚糖凝胶（分子筛）制备无热原去离子水。

（6）反渗透法：用反渗透法通过醋酸纤维膜除去热原。

（7）超滤法：一般用3.0～15nm超滤膜除去热原。

（8）其他方法：采用二次以上湿热灭菌法，或适当提高灭菌温度和时间。另外，微波亦可破坏热原。

五、注射剂用溶剂

1.注射用水

（1）纯化水、注射用水和灭菌注射用水：《中国药典》规定纯化水为原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的供药用的水；注射用水为纯化水经蒸馏所得的纯化水；灭菌注射用水为经灭菌后的注射用水。

纯化水用作配制普通药剂的溶剂或试验用水，而不得用于注射剂的配制；注射用水用作配制注射剂用的溶剂；灭菌注射用水主要用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射液的溶剂或稀释剂。

（2）注射用水的质量要求：《中国药典》规定，除氯化物、硫酸盐、钙盐、硝酸盐、亚硝酸盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物与重金属按纯化水检查应符合规定外，还规定pH值应为5.0～7.0，氨含量不超过0.00002％，热原检查应符合规定，并规定应于制备后一般12h内使用。

2.注射用非水溶剂

（1）乙醇：能与水、甘油、挥发油等任意混溶，可供静脉或肌肉注射。采用乙醇为注射溶剂浓度可达50％，但乙醇浓度超过10％时可能会有溶血或疼痛感。

（2）丙二醇（PG）：能与水、乙醇、甘油混溶，能溶解多种挥发油，可供静注或肌注。注射用溶剂或复合溶剂常用量为10％～60％，用于皮下或肌注时有局部刺激性。

（3）聚乙二醇（PEG）：能与水、乙醇相混溶，化学性质稳定，PEG-300、PEG-400均可用作注射用溶剂，因PEG-300的降解产物可能会导致肾病变，因此PEG-400更常用。

（4）甘油：能与水或醇任意混溶，但在挥发油和脂肪油中不溶，由于黏度和刺激性较大，不单独作注射用溶剂。常用浓度1％～50％，但大剂量注射会导致惊厥、麻痹、溶血。常与乙醇、丙二醇、水等组成复合溶剂。

（5）二甲基乙酰胺（DMA）：能与水、乙醇任意混溶，对药物的溶解范围大，为澄明中性溶液，但连续使用时，应注意其慢性毒性。

（6）植物油：是最常用的注射用油，通过压榨植物的种子或果实制得，需经中和游离脂肪酸、除臭、脱水、脱色、灭菌等精制处理后方可应用。常用注射用油为麻油（最适用注射用油，因含天然抗氧剂，是最稳定植物油）、茶油等。植物油作为注射用油仅用于肌肉注射，其质量要求应符合中国药典规定。

（7）油酸乙酯：为浅黄色油状液体，能与脂肪油混溶，作为注射用油仅用于肌肉注射。贮存过程中会氧化变色，故常加抗氧剂。

（8）苯甲酸苄酯：为无色油状或结晶，能与乙醇、脂肪油混溶，作为注射用油仅用于肌肉注射。

六、注射剂的附加剂

为确保注射剂安全、有效和稳定，在注射剂处方中除主药和溶剂以外还可加入其他物质，这些物质统称为附加剂。其主要作用是：增加药物的理化稳定性；增加主药的溶解度；抑制微生物生长；减轻疼痛或对组织的刺激性等。注射剂中附加剂的类型和用量各国药典均有明确的规定。

常用注射剂附加剂有：增溶剂、润湿剂、乳化剂、助悬剂、pH和等渗调节剂、局麻剂、抑菌剂、抗氧剂、稳定剂等。常用的附加剂见表6-1。

七、注射剂的等渗调节与等张调节

1.注射剂的等渗调节

等渗溶液是指与血浆渗透压相等的溶液。如0.9％的氯化钠溶液、5％的葡萄糖溶液与血浆具有相同的渗透压，为等渗溶液。高于或低于血浆渗透压的溶液则称为高渗溶液或低渗溶液。如20％～25％的甘露醇溶液为高渗溶液。

常用的渗透压调节剂有氯化钠、葡萄糖等。调节渗透压的方法有冰点降低数据法、氯化钠等渗当量法等。

（1）冰点降低数据法：血浆和泪液的冰点值均为-0.52℃，因此，任何溶液只要将其冰点调整为-0.52℃，即成等渗溶液。表6-2列出一些药物的1％水溶液的冰点降低数据，根据这些数据，可以计算该药物配成等渗溶液的浓度。

低渗溶液调为等渗溶液，其加入等渗调节剂的量可按下式算出：

　　 （6-1） 　　

式中，W为每100mL低渗溶液中需添加等渗调节剂的克数；a为未调整的低渗溶液的冰点降低值，若溶液中含有两种或多种药物，或有其他附加剂时，则a为各药物冰点降低值的总和；b为1％渗透压调节剂水溶液的冰点降低值。

例：配制2％盐酸普鲁卡因溶液1000mL，需加入多少氯化钠调节等渗？

从表中可知，1％盐酸普鲁卡因溶液的冰点下降度为0.12，则2％盐酸普鲁卡因溶液的冰点下降度a为0.12×2=0.24（℃）；1％氯化钠溶液的冰点下降度（b）为0.58℃，则可得：

W=（0.52-0.24）/0.58=0.48（g）

即配制2％盐酸普鲁卡因溶液1000mL需加入氯化钠4.8g调节等渗。

（2）氯化钠等渗当量法：氯化钠等渗当量系指与1g药物呈现等渗效应的氯化钠的量。如硼酸的氯化钠等渗当量为0.47，即1g硼酸在溶液中能产生与0.47g氯化钠相同的渗透效应。因此，查出药物的氯化钠等渗当量后，即可按下式计算调节剂的用量：

X=0.009V-EW　　（6-2）

式中，X为配成体积为V（mL）的等渗溶液需要加入氯化钠的量，g；V为欲配制溶液的体积；E为药物的氯化钠等渗当量；W为药物重量；0.009为每毫升等渗氯化钠溶液中所含氯化钠的量，g。

例：配制2％盐酸可卡因注射液150mL，需加入多少克氯化钠才能调整为等渗溶液？

分析：查表6-2知盐酸可卡因的E值为0.14，2％盐酸可卡因注射液150mL需要药物W=3g，则

X=0.009×150-0.14×3=0.93（g）

即配制2％盐酸可卡因注射液150mL，需加入0.93g氯化钠才能调整为等渗溶液。

2.注射剂的等张调节

等张溶液系指与红细胞膜张力相等的溶液，这是一个生物学概念。红细胞膜对于许多药物的水溶液可视为理想的半透膜，即它只让溶剂分子通过，而不让溶质分子通过，因此，其等渗浓度与等张浓度相等。如0.9％氯化钠溶液既是等渗溶液也是等张溶液。而对于尿素、甘油、普鲁卡因等药物的水溶液，红细胞膜并不是理想的半透膜，它们能自由通过细胞膜，同时促进细胞外水分进入细胞，使红细胞胀大破裂而溶血。所以1.9％的尿素溶液、2.6％的甘油溶液是等渗溶液但不是等张溶液。

由于等渗和等张溶液的定义不同，等渗溶液不一定等张，等张溶液亦不一定等渗。因此，在新产品的处方设计时，即使所设计的溶液为等渗溶液，为安全用药，亦应进行溶血试验，必要时加入氯化钠、葡萄糖等调节成等张溶液。