第五节　混悬剂

一、概述

混悬剂系指难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均相液体制剂。混悬剂中药物微粒一般在0.5～10μm，小者可为0.1μm，大者可达50μm或更大。混悬剂属于热力学不稳定的粗分散体系，所用分散介质大多数为水，也可用植物油。应用途径为口服、外用、肌肉注射等。

干混悬剂是按混悬剂的要求将药物用适宜方法制成粉末状或颗粒状制剂，临用前加水振摇，即可迅速分散成混悬剂，如红霉素混悬剂、氢氧化镁铝混悬剂、头孢拉定干混悬剂。

（一）制备混悬剂的条件

（1）难溶性药物需制成液体制剂供临床应用的。

（2）难溶性药物其饱和浓度也达不到临床治疗浓度时，还需以液体制剂形式给药的。

（3）两种溶液混合时药物的溶解度降低而析出固体药物的。

（4）为了产生缓释作用或提高药物在水溶液中稳定性的。

但为了安全起见，毒剧药或剂量小的药物不应制成混悬剂使用。

（二）混悬剂的质量要求

药物本身的化学性质应稳定，在使用或贮存期间含量应符合要求；混悬剂中微粒大小根据用途不同而有不同要求；粒子的沉降速度应很慢、沉降后不应有结块现象，轻摇后应迅速均匀分散；混悬剂应有一定的黏度要求；外用混悬剂应容易涂布。

（三）混悬剂的物理稳定性

混悬剂主要存在物理稳定性问题。混悬剂中药物微粒分散度大，使混悬微粒具有较高的表面自由能而处于不稳定状态。疏水性药物的混悬剂比亲水性药物存在更大的稳定性问题。

（1）沉降：混悬剂中药物微粒与分散介质间存在密度差。药物的密度大于分散介质密度，在重力作用下，静置时会发生沉降，相反则上浮。

增加混悬剂的动力稳定性，其主要方法是：①尽量减小微粒半径，以减小沉降速度；②增加分散介质的黏度，减小固体微粒与分散介质间的密度差，即要向混悬剂中加入高分子助悬剂，在增加介质黏度的同时，也减小了微粒与分散介质之间的密度差，同时微粒吸附助悬剂分子而增加亲水性。

（2）微粒的荷电与水化：混悬微粒可因本身电离或吸附溶液中的离子而带电荷。微粒表面电荷与介质中相反离子之间构成双电层，产生ζ电位。微粒表面带有电荷，使微粒间产生排斥作用，加之有水化膜的存在，阻止了微粒间的相互聚结，使混悬剂稳定。向混悬剂中加入电解质，可改变ζ电位和水化膜，影响混悬剂的聚结稳定性。疏水性药物混悬剂的微粒水化作用很弱，对电解质更敏感；而亲水性药物混悬剂的微粒本身具有水化作用，受电解质影响较小。

（3）絮凝与反絮凝：当加入一定量的电解质时，可使ζ电位稍加降低，混悬剂中的微粒呈疏松聚集体，经振摇仍可恢复成混悬剂，此现象称为絮凝，所加入的电解质称为絮凝剂。

倘若加入一定量的电解质后可使微粒ζ电位升高，阻碍微粒发生絮凝，这种作用称为反絮凝，这种电解质称为反絮凝剂。

同一电解质可因用量不同，既可是絮凝剂也可是反絮凝剂，如枸橼酸盐、枸橼酸氢盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、磷酸盐及氯化物等。

（4）结晶增长与转型：混悬剂中药物微粒可能大小不一，在放置过程中，微粒的大小与数量在不断变化，小微粒数目不断减少，大微粒不断增大，使微粒的沉降速度加快，结果必然影响混悬剂的稳定性。这时必须加入抑制剂以阻止结晶的溶解和生长，以保持混悬剂的物理稳定性。

混悬剂在放置过程中存在着溶解和析出两个过程，会有晶型转化。在制备混悬剂时，要尽可能保持粒子均匀度。

（四）混悬剂的稳定剂

为了提高混悬剂的物理稳定性，在制备时需加入的附加剂称为稳定剂。稳定剂包括助悬剂、润湿剂、絮凝剂和反絮凝剂等。

1.助悬剂

助悬剂是指能增加分散介质的黏度以降低微粒的沉降速度或增加微粒亲水性的附加剂。常用的助悬剂如下所述。

（1）低分子助悬剂：如甘油、糖浆剂等，在外用混悬剂中常加入甘油。

（2）高分子助悬剂：①天然高分子助悬剂，主要是胶树类如阿拉伯胶、西黄蓍胶等，阿拉伯胶和西黄蓍胶可用其粉末或胶浆，其用量前者为5％～15％，后者为0.5％～1％；还有植物多糖类如海藻酸钠、琼脂、淀粉浆；②合成或半合成高分子助悬剂，主要是纤维素类如甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素，其他如卡波普、聚维酮、葡聚糖等；③硅皂土，是天然的含水硅酸铝，为灰黄或乳白色极细粉末，直径为1～150μm，不溶于水或酸，但在水中膨胀，体积增加约10倍，形成高黏度并具触变性和假塑性的凝胶，在pH值>7时，膨胀性更大，黏度更高，助悬效果更好。

2.润湿剂

润湿剂系指能增加疏水性药物微粒被水湿润的附加剂。最常用的润湿剂是HLB值在7～11的表面活性剂，如聚山梨酯类、聚氧乙烯蓖麻油类、泊洛沙姆等。

3.絮凝剂和反絮凝剂

能使混悬剂产生絮凝作用的附加剂称为絮凝剂，而产生反絮凝作用的附加剂称为反絮凝剂。制备混悬剂时常需加入絮凝剂，使混悬剂处于絮凝状态，以增加混悬剂的稳定性。絮凝剂和反絮凝剂的种类、性能、用量、混悬剂所带电荷以及其他附加剂等，均对絮凝剂和反絮凝剂的使用有很大影响，应在试验的基础上加以选择。

二、混悬剂的制备工艺

混悬剂的制备应使固体药物有适当的分散度，微粒分散均匀，加入助悬剂或絮凝剂，防止沉降结块，混悬剂稳定，再混悬性好。混悬剂的制备方法有分散法和凝聚法。

1.分散法

将固体药物粉碎、研磨成符合混悬剂要求的微粒，再分散于分散介质中制成混悬剂。小量制备可用研钵，大量生产时可用乳匀机、胶体磨等机械。

粉碎时，采用加液研磨法，通常1份药物加0.4～0.6份液体研磨，可使药物粉碎得更细，微粒可达0.1～0.5μm。

对于质重、硬度大的药物，可采用“水飞法”，即在药物中加适量的水研磨至细，再加入较多量的水，搅拌，稍加静置，倾出上层液体，研细的悬浮微粒随上清液被倾倒出去，余下的粗粒再进行研磨。如此反复直至完全研细，达到要求的分散度为止。“水飞法”可使药物粉碎到极细的程度。

（1）亲水性药物如氧化锌、炉甘石等，一般应先将药物粉碎，再加处方中的液体适量，研磨到适宜的分散度，最后加入处方中的剩余液体至全量。

（2）疏水性药物不易被水润湿，必须先加一定量的润湿剂与药物研匀后再加液体研磨混匀。

2.凝聚法

凝聚法是借助物理或化学方法将离子或分子状态的药物在分散介质中聚集制成混悬剂。

（1）物理凝聚法：是将分子或离子分散状态分散的药物溶液加入另一分散介质中凝聚成混悬剂的方法。此法一般是选择适当溶剂将药物制成过饱和溶液，在急速搅拌下加至另一种不同性质的液体中，使药物快速结晶，可得到10μm以下（占80％～90％）微粒，再将微粒分散于适宜介质中制成混悬剂。如醋酸可的松滴眼剂就是采用凝聚法制成的。

（2）化学凝聚法：是用化学反应法使两种药物生成难溶性的药物微粒，再混悬于分散介质中制备混悬剂的方法。为使微粒细小均匀，化学反应在稀溶液中进行并应急速搅拌，胃肠道透视用BaSO4就是用此法制成的。

三、混悬剂的质量控制

1.微粒大小的测定

混悬剂中微粒的大小不仅关系到混悬剂的质量和稳定性，也会影响混悬剂的药效和生物利用度。所以测定混悬剂中微粒大小及其分布，是评定混悬剂质量的重要指标。最常用的方法是通过光学显微镜测定微粒，在日光下可以分辨0.5～100μm，也可采用沉降管法、沉降分析天平法、库尔特计数法、浊度法等。

2.沉降容积比的测定

沉降容积比是指沉降物的容积与沉降前混悬剂的容积之比。将一定量混悬剂置于刻度量筒内，摇匀，混悬剂在沉降前原始度为H0，静置一定时间观察沉降容积比F=（H/H0）×100％，F值在0～1之间，F愈大混悬剂就愈稳定。混悬微粒开始沉降时，沉降高度H随时间而减小。

《中国药典》检查法：供试品50mL、振摇1min、静置3h，测定F值。口服混悬剂（包括干混悬剂）F值应不低于0.9。

3.絮凝度的测定

絮凝度是比较混悬剂絮凝程度的重要参数，用下式表示：

β=F/F∞　　（5-2）

式中，F为絮凝混悬剂的沉降容积比；F∞为去絮凝混悬剂的沉降容积比；β表示絮凝度，是指由絮凝所引起的沉降物容积增加的倍数。例如，去絮凝混悬剂的F∞值为0.15，絮凝混悬剂的F值为0.75，则β=5.0，说明絮凝混悬剂沉降容积比是去絮凝混悬剂降容积比的5倍。β值愈大，絮凝效果愈好。用絮凝度评价絮凝剂的效果、预测混悬剂的稳定性，有重要价值。

4.重新分散试验

优良的混悬剂经过贮存后再振摇，沉降物应能很快重新分散，这样才能保证服用时的均匀性和分剂量的准确性。测验方法：将混悬剂置于带塞的试管或量筒内，静置沉降，然后用人工或机械的方法振摇，使沉降物重新分散。重新分散性好的混悬剂，所需振摇的次数少或振摇时间短。

四、混悬剂举例

复方硫磺洗剂

【处方】　沉降硫30g　　硫酸锌30g　　　　　　樟脑醑250mL

　　　　　甘油100mL　　羧甲基纤维素钠5g　　　纯化水加至1000mL

【制法】　取沉降硫置乳钵中，加入甘油研磨成细腻糊状；硫酸锌溶于200mL水中；另将羧甲基纤维素钠溶于200mL纯化水中，在不断搅拌下缓缓加入乳钵内研匀，移入量器中，慢慢加入硫酸锌溶液，搅匀，在搅拌下以细流加入樟脑醑，加纯化水至全量，搅匀，即得。

【附注】　①沉降硫为强疏水性质轻药物，甘油为润湿剂，使硫能在水中均匀分散；②羧甲基纤维素钠为助悬剂，增加混悬剂稳定性；③樟脑醑系10％樟脑乙醇液，加入时应急剧搅拌，以免樟脑因溶剂改变而析出大颗粒。