第三节　影响药物制剂降解的因素及稳定化方法

一、影响药物制剂降解的因素

处方是一个制剂稳定与否的关键。制剂处方组成比较复杂，除主药外，加入的各种辅料种类和比例，对制剂的稳定性影响较大，如处方环境中的pH值、缓冲盐的浓度、溶剂、离子强度、表面活性剂及处方中的其他辅料均可能影响主药的稳定性。

（一）处方因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法

1.pH值的影响

药物溶液的pH值不仅影响药物的水解，而且影响药物的氧化反应。研究液体制剂pH值对稳定性的影响，具有重要意义。

酯类药物水解速度主要由pH值决定，在碱性条件下水解较完全，在酸性条件下影响较小，如盐酸普鲁卡因溶液，pH值在3.4～4时最稳定，pH值升高，水解反应加快。因此，酯类药物通常在中性或弱酸性时比较稳定。酰胺类药物的水解主要受OH-的催化，pH值越高，水解越快。苷类药物易受H+催化水解，在偏酸性溶液中加热易发生水解。

除水解外，药物的氧化反应与溶液的pH值也有密切关系：当pH值增大时，氧化反应易于进行，pH值较低时比较稳定。

很多药物的降解反应可为H+或OH-催化，药液的稳定只限于一定pH值范围，因此在配制药物溶液，尤其是配制注射液时，要慎重考虑pH值调节问题。一般通过检索资料或通过实验确定药物最稳定的pH值，以pHm表示。当然，药液pH值的调节除考虑稳定性外，还需考虑药物的溶解性、刺激性及药效，故药液最终pH值未必一定是pHm。

2.广义酸碱催化的影响

除了H+和OH-催化药物的水解反应外，一些广义酸碱对药物的水解反应亦具催化作用，称之为广义酸碱催化。

液体制剂中，常用一些缓冲剂如HAc、NaAc、NaH2PO4、枸橼酸盐、硼酸盐等调节溶液pH值，但它们往往会催化某些药物的水解反应。如醋酸盐、枸橼酸盐催化氯霉素的水解，对青霉素G钾盐有催化作用。一般应选择没有催化作用的缓冲系统，或选择较低浓度的缓冲溶液等。

3.溶剂的影响

溶剂作为化学反应的介质，对药物的水解有较大的影响。其极性和介电常数均能影响药物的降解反应，尤其对药物的水解反应影响较大。

当药物离子与催化水解的离子电荷相同时，采用介电常数低的溶媒如甘油、乙醇、丙二醇等，可降低水解速度；反之，则采用介电常数高的溶媒较好。如用介电常数较低的60％丙二醇制成的苯巴比妥钠注射液，稳定性提高，有效期可达一年；氯霉素的水解产物极性较小，其水溶液的稳定性比丙二醇溶液好。

4.表面活性剂的影响

一些易水解的药物加入表面活性剂后，稳定性增加。如苯佐卡因易受碱催化水解，当加入5％的十二烷基硫酸钠后，半衰期可以增加18倍，这是因为胶团起了“屏障”作用，阻止了催化离子的接近和进入。但要注意，表面活性剂有时使某些药物分解速度加快，如吐温-80可使维生素D稳定下降。因此，应通过实验正确选择表面活性剂。

5.处方中基质或赋形剂的影响

栓剂、软膏剂中药物稳定性与基质有关，如PEG能促进氢化可的松、乙酰水杨酸的分解。某些赋形剂对药物稳定性也产生影响，如润滑剂硬脂酸镁可促进乙酰水杨酸的水解。赋形剂中的水分、微量金属离子有时也能对药物的稳定性产生间接的影响。

（二）外界因素对药物制剂稳定性的影响及稳定化方法

外界因素包括温度、光线、空气（氧）、金属离子、湿度与水分、包装材料等，这些非处方因素也是药物制剂研制、生产、贮存中用于考察药品稳定性的主要条件。其中温度对各种降解途径均有影响，光线、空气、金属离子主要影响氧化反应，湿度、水分主要影响固体制剂，包装材料是各种产品均应考虑的问题。

1.温度的影响

温度是外界环境中影响药物制剂稳定性的最主要因素之一，对水解、氧化等反应影响较大。根据范得霍夫规则，温度每升高10℃，反应速度约增加2～4倍。对不同反应，速度增大的倍数不同，用这个经验规律，可以粗略估计温度对反应速度的影响。

关于温度与反应速度之间的定量关系，阿伦尼乌斯提出了如下方程：

k=Ae-E/RT　　（2-1）

式中，k是反应速率常数；A和R为常数；E为活化能；T是温度。这就是著名的阿伦尼乌斯指数定律，此式是药物稳定性预测的主要理论依据。

温度越高，药物降解反应越快，如青霉素水溶液的水解，在4℃时贮存，7天后损失效价16％；而在24℃贮存，7天后损失效价高达78％。因此，在药物制剂制备过程中如有加热溶解、灭菌等操作，应考虑温度对药物稳定性的影响。如对易水解或易氧化的药物制成注射剂时，在保证完全灭菌的前提下，应适当减低灭菌的温度或缩短时间，以防止药物过快的水解或氧化；对热敏感的药物如某些生物制品、抗生素等，可采取特殊工艺如无菌操作、冷冻干燥、低温贮存等，以确保制剂质量。

2.光线的影响

光是一种辐射能，波长越短，能量越大，该能量能激发许多药物的氧化反应，并使反应加快。有些药物分子受辐射作用使分子活化而产生分解，此种反应叫光化降解，其速度与系统的温度无关。药物结构与光敏感性有一定的关系，如酚类和分子中有双键的药物，一般对光敏感。主要包括氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化可的松、强的松、叶酸、维生素A、维生素B、辅酶Q10、硝苯吡啶等。对光敏感的药物制剂，在制备过程中要避光操作，宜采用棕色玻璃瓶包装或容器内衬垫黑纸，并避光贮存。如有人对抗组胺药物用透明玻璃容器加速实验，8周含量下降36％，而用棕色瓶包装几乎没有变化。

3.空气（氧）的影响

空气中的氧是引起制剂中药物氧化的主要因素。各种药物制剂几乎都有与氧接触的机会，因此对于易氧化药物，除去氧气是防止氧化的根本措施。生产上一般在溶液中和容器空间通入惰性气体如二氧化碳或氮气，置换其中的空气；或者采用加抗氧剂的方法来消耗氧。

4.金属离子的影响

微量的金属离子尤其是二价以上的金属离子，如铜、铁、铂、锰等，对制剂中药物的自氧化反应有显著催化作用，如0.0002mol/L的铜能使维生素C的氧化速度增大10000倍。制剂中金属离子的来源主要是原辅料、溶媒、容器及生产操作中所用的工具、设备。

为避免金属离子的影响，除应选择纯度较高的原辅料，尽量不使用金属器具外，常在药液中加入金属离子络合剂，如依地酸盐、枸橼酸、酒石酸等，以消减金属离子。

5.湿度与水分的影响

空气湿度与物料含水量对固体药物制剂的稳定性影响较大。化学稳定性差的固体制剂，由于湿度和水分影响，在固体表面吸附了一层液膜，药物在液膜中发生降解反应，如维生素C片、乙酰水杨酸片、维生素B12、青霉素盐类粉针等。因此，这些固体制剂原料药物的水分含量一般控制在1％左右，否则原料药物的水分含量越高，药物分解速度越快。

一般固体药物受水分影响的降解速度与相对湿度成正比，相对湿度越大，反应越快。所以在药物制剂的生产过程和贮存过程中应特别注意控制湿度和水分。

6.包装材料的影响

包装材料的选择对药品受外界环境影响及药物内在稳定性都非常关键。在选择包装材料时，不仅要考虑排除热、光、水及空气（氧）因素的干扰，还要考虑包装材料与药物制剂的相互作用。必须以实验结果和实践经验为依据，并经过“装样试验”来确定合适的包装材料。常用包装材料材质有玻璃、塑料、橡胶及金属。

玻璃不透气，理化性质稳定，不易与药物相互作用，是目前应用最多的一类容器材质。但有些玻璃会释放碱性物质或脱落不溶性玻璃碎片等。对光敏感的药物可用棕色玻璃瓶包装，因为棕色玻璃能阻挡波长小于470nm的光线透过。

塑料容器质轻、价格低廉，但有两向穿透性，有些药物能与塑料中的附加剂发生理化作用，或有药液黏附在容器中。不同种类塑料所加附加剂成分不同，穿透性能有差异，选用时应经过必要的试验，确认该塑料对药物制剂无影响才能使用。

金属容器牢固、密封性能好，药物不易受污染。但易被氧化剂、酸性物质所腐蚀，选用时注意内表面要涂环氧树脂层，以耐腐蚀。

橡胶常用来作塞子、垫圈、滴头等，使用时应注意橡胶可能吸收主药和防腐剂，或橡胶中的某些成分进入药液中而影响制剂质量。如橡胶塞用环氧树脂涂覆，可有效地阻止橡胶塞中成分溶入溶液中而产生白点，干扰药物分析。

二、药物制剂稳定化的其他方法

前面结合影响因素对药物制剂稳定化也做相应的讨论，但有些方法还不能概括，故在此做进一步的讨论。

（一）改进药物剂型或生产工艺

1.制成固体剂型

凡在水溶液中不稳定的药物一般可制成固体剂型，如供口服的做成片剂、胶囊剂、颗粒剂等，供注射的做成注射用无菌粉末，可使其稳定性大大提高。

2.制成微囊或包合物

某些药物制成微囊可增加药物的稳定性。如维生素A微囊稳定性有很大提高。也有将维生素C、硫酸亚铁制成微囊，防止氧化。有些药物可以用环糊精制成包合物，从而防止药物氧化，水解，减少挥发，提高药物稳定性。

3.采用直接压片或包衣工艺

一些对湿热不稳定的药物，可以采用直接压片或干法制粒。包衣是解决片剂稳定性的常规方法之一，如氯丙嗪、非那根、对氨基水杨酸钠等，均可做成包衣片。个别对光、热、水敏感的药物如酒石麦角胺，一些药厂采用联合式干压包衣机制成包衣片等。

（二）制成难溶性盐

一般药物在固体状态比溶液状态下更稳定。混悬剂中药物以不溶性固体粒子形式存在，不受溶液降解影响。将易水解的药物制成难溶性盐或难溶性酯类衍生物，可增加其稳定性。水溶性越低，稳定性越好。例如青霉素G钾盐，可制成溶解度小的普鲁卡因青霉素G（水中溶解度为1:250），稳定性显著提高。青霉素G还可与N，N-双苄乙二胺生成苄星青霉素G（长效西林），其溶解度进一步减小（1:6000），故稳定性更佳，可口服。

（三）加入干燥剂及改善包装

易水解的药物可与某些吸水性较强的物质混合压片，这些物质吸收水分，起到干燥剂的作用，从而提高药物的稳定性。如用3％二氧化硅作干燥剂可提高阿司匹林的稳定性。由于包装材料与药物制剂稳定性关系较大，因此在产品试制过程中，选择包装材料要进行“装样试验”。在一定的贮存条件下进行加速试验，确定合适的包装材料。