第二节 自身免疫病

自身免疫病（AID）是一组临床表现广泛的疾病，国际上认为是“5D”病，即痛苦、残废、药物中毒、经济损失和死亡。自身免疫病的治疗目标主要是修补特定的免疫缺陷或改变整体免疫反应，目的是在不破坏正常的免疫防御的前提下能够终止自身免疫反应的破坏作用。但事实上对于每一位临床医师来说，该类疾病的治疗极具挑战性，通常采用的糖皮质激素和免疫抑制剂等化学药品治疗虽然有效，但长期使用都不可避免地带来很多毒副作用，使病情得到缓解的同时增加了患者发生肿瘤和感染扩散的危险。近10余年来，基于该类疾病发病机制中不同环节的特异性的生物学治疗已成为研究的热点，并有可能应用于临床治疗。

一、自身免疫病概念

机体免疫系统对自身成分发生免疫应答的现象称自身免疫。自身免疫既可以是生理性的，也可以是病理性的。一定限度的生理性的自身免疫有利于机体清除衰老、损伤或突变的细胞，维持机体的稳定。若自身免疫过强达到一定程度，以至于破坏自身正常组织结构并引起相应的临床症状时，可检测到自身抗体或自身反应性免疫细胞，就称为自身免疫病。

二、自身免疫病的特点

1．自身抗体或自身反应性免疫细胞可作用于人体正常组织，造成组织损伤或功能障碍。

2．病情的转归与自身免疫反应强度密切相关。

3．患者以女性多见，发病率随年龄增长而升高，有遗传倾向。

4．易反复发作，慢性迁延。

三、自身免疫病发生的相关因素

对于启动自身免疫病的确切原因目前仍不是很清楚，但与下述因素有关。

（一）抗原方面的因素

1．隐蔽抗原的释放 在人体，脑、睾丸、眼球、心肌和子宫中的某些抗原成分和免疫系统相对隔离，机体对这些隔离抗原未经历诱导免疫耐受过程。在手术、外伤或感染等情况下，免疫隔离部位的抗原释放进入血流，与免疫系统接触，发生免疫应答，引发自身免疫病。如眼外伤时，释放的眼内容物激活特异性CTL，此CTL可对健侧眼的细胞发动攻击，引发自身免疫性交感性眼炎。

2．自身抗原的改变 生物、物理、化学以及药物等因素可使自身抗原发生改变，从而诱导机体发生免疫应答，导致自身免疫病的发生。如肺炎支原体可改变红细胞的抗原性使其刺激机体产生抗红细胞的抗体，引起溶血性贫血。有时吸附到红细胞上的小分子药物，如青霉素、头孢菌素可获得免疫原性，刺激人体产生自身抗体，引起药物诱导的溶血性贫血。

3．分子模拟 有些微生物与人的细胞有相同或类似的抗原表位，感染人体后激发的免疫应答也能攻击人体细胞，引起自身免疫病，这种现象被称为分子模拟。如感染乙型溶血性链球菌可引发急性肾小球肾炎和风湿热；EB病毒编码的蛋白和髓磷脂碱性蛋白（MBP）有较高的同源性，这些病毒感染可能引起多发性硬化的症状；柯萨奇病毒感染可诱发免疫应答，造成胰岛的β细胞损伤，引发糖尿病；肺炎衣原体感染与冠状血管疾病的发生也有一定的关系。

（二）免疫系统方面的因素

1．免疫忽视的打破 免疫忽视是指免疫系统对低水平抗原或低亲和力抗原不发生免疫应答的现象。多种因素可打破淋巴细胞克隆对自身抗原的免疫忽视，如细菌超抗原等多克隆激活剂可激活处于耐受状态的T淋巴细胞，使其向B淋巴细胞发出辅助信号刺激其产生自身抗体，进而引发自身免疫病。

2．表位扩展 一个抗原分子可有两种表位：优势表位和隐蔽表位。优势表位是首先激发免疫应答的表位；而隐蔽表位是指后续刺激免疫应答的表位。免疫系统针对一个优势表位发生免疫应答后，可能继而对隐蔽表位发生免疫应答，这种现象被称为表位扩展。在自身免疫病中，机体的免疫系统可不断扩大所识别的自身抗原表位范围，对自身抗原不断发动新的攻击，使疾病迁延不愈并不断加重。在系统性红斑狼疮、类风湿关节炎患者中均可发现表位扩展现象。

（三）遗传因素

遗传因素在自身免疫病的发病机制中起重要作用，如系统性红斑狼疮在不同人种间的发病率有很大差别。自身免疫病常有在家族中群集发生的特征。同卵双生子中的一人若发生了胰岛素依赖性糖尿病、类风湿关节炎、多发性硬化或系统性红斑狼疮，则另一人发生同样疾病的机会约为20%，而异卵双生子间发生同样疾病的机会仅为5%。HLA等位基因的基因型和自身免疫病的易感性相关，如DR3与重症肌无力、DR4与类风湿关节炎、B27与强直性脊柱炎等。

四、常见自身免疫病

自身免疫病分类方法也较多，尚待统一。根据有无明确的外因可分为原发性和继发性两类。常见的分类是按自身抗原的分布范围分为器官特异性自身免疫病和系统性自身免疫病。临床上常见的自身免疫病主要有系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎（RA）、强直性脊柱炎、多发性硬化症（MS）、干燥综合征（SS）、皮肌炎及混合结缔组织病等，近几年的研究认为动脉粥样硬化也为一种由自身免疫反应引起的疾病。随着人类基因组计划的逐步完成，后基因时代的逐步到来，功能基因组学和蛋白质组学的蓬勃发展，对于自身免疫病的研究是挑战与机遇并存。人类自身免疫病见表8-1。

五、自身免疫病的防治原则

1．预防和控制微生物感染 多种微生物可诱发自身免疫病，采用疫苗和抗生素控制微生物的感染，可降低某些自身免疫病的发生率。

2．应用免疫抑制剂 环孢素A和FK506对多种自身免疫病有明显的治疗效果，其机制是抑制IL-2基因的活化，进而抑制T细胞的分化增殖。

3．应用细胞因子及其受体的阻断剂 应用细胞因子及其受体的阻断剂可以治疗自身免疫病，如TNF单克隆抗体对类风湿关节炎具有明显疗效。