第四节 心律失常

一、老年人房颤

（一）心室率和节律控制的药物治疗

1．慢心室率房颤（心室率＜60次/min）

对于慢心室率房颤患者，在非紧急情况下，可考虑口服茶碱缓释片；在紧急情况下，可静脉注射阿托品0.5～1.0mg，或异丙肾上腺素1mg溶于500mL液体中缓慢静滴，必要时准备安装起搏器。

2．快心室率房颤（心室率＞100次/min）

除对血流动力学不稳定的快心室率房颤患者建议尽快行电转复外，对其他类型房颤患者的心室率与节律控制药物治疗如下所述。

（1）心室率的控制：对症状轻微的老年房颤患者首选心室率控制治疗。常用的心室率控制药物有β受体阻滞剂、非二氢吡啶类CCB、洋地黄类药物及胺碘酮等。β受体阻滞剂是无禁忌证患者的首选药物；非二氢吡啶类CCB是慢性阻塞性肺疾病、哮喘患者的首选药物；洋地黄类适用于心力衰竭或低血压患者；胺碘酮可用于严重左心功能不全患者的心室率控制，长期维持仅用于其他药物禁忌或治疗无效时。静脉给药用于控制急性期心室率，口服药则用于长期的维持治疗。用药剂量建议个体化，避免发生心动过缓症状。

（2）快速房颤的药物复律；对心室率过快致心力衰竭加重、心绞痛加重或血流动力学不稳定的患者需尽快电复律。持续性房颤患者在心室率控制后仍有症状或患者期望转复窦性心律时可考虑复律治疗。复律时，应进行充分的心室率控制。鉴于房颤很容易复发，因此在复律治疗前应仔细评估转复窦性心律和长期服用抗心律失常药物对患者的获益-风险比。

药物复律的成功率低于电复律。常用的房颤复律药物有胺碘酮、普罗帕酮和伊布列特。

（3）维持窦性心律的长期治疗：长期维持窦性心律的主要目的是为缓解房颤相关症状，减慢病程进展。常用的维持窦性心律的药物有β受体阻滞剂、胺碘酮、普罗帕酮及索他洛尔。

（二）抗栓治疗

老年房颤患者应根据卒中风险分层和出血风险分层，权衡利弊选择抗栓治疗方案，见表3-7。那么对老年患者的抗栓治疗目标与其他患者有什么不同呢？一般认为，在口服华法林时，推荐如下服用目标：年龄＜75岁，INR 2.0～3.0；年龄≥75岁，INR 1.6～2.5。

（三）抗凝治疗

1．华法林

（1）药理机制：华法林是香豆素类抗凝剂的一种，在体内有对抗维生素K的作用，可以抑制维生素K参与的凝血因子Ⅱ, Ⅶ,Ⅸ, Ⅹ在肝脏中的合成。

（2）代谢特点：本品通过消化道可被迅速吸收，具有很高的生物利用度，给药后在体内90min即可达到最高的血药浓度。华法林几乎可以完全通过肝脏代谢清除，代谢产物具有微弱的抗凝作用。华法林主要经肾脏排出，很少进入胆汁，只有极少量以原型药物的形式经尿液排泄。因此，对肾功能不全的患者无须调整华法林的剂量。

（3）常用剂量：口服第1日，予以0.5～20mg的剂量；次日起，用维持量，予以2.5～7.5mg/d的剂量。

（4）优点：口服有效，作用时间长。

（5）缺点：有以下几个方面。①本品的个体差异明显，过量易致出血，在治疗期间宜严密观察患者的口腔黏膜、鼻腔、皮下出血，减少不必要的手术操作。②由于本品系间接作用抗凝药，半衰期长，因此在给药5～7d后才疗效维持稳定。③本品可以透过胎盘屏障，引起胎儿的骨骼发育迟缓，故妊娠期女性禁用。

（6）常见药物相互作用：与本品合用能增强抗凝作用的药物有以下几类。①与血浆蛋白的亲和力比本品强的药物，竞争结果是游离的双香豆素乙酯增多，如阿司匹林、保泰松、羟基保泰松、甲芬那酸、水合氯醛、氯贝丁酯（安妥明）、磺胺类药物、丙磺舒等。②抑制肝微粒体酶，使本品代谢降低而增效的药物，如氯霉素、别嘌醇、单胺氧化酶抑制药、甲硝唑（灭滴灵）、西咪替丁等。③ 减少维生素K的吸收和影响凝血酶原合成的药物，如各种广谱抗生素，及长期服用液状石蜡或考来烯胺（消胆胺）等。④能促使本品与受体结合的药物，如奎尼丁、甲状腺素、同化激素、苯乙双胍。⑤干扰血小板功能，促使抗凝作用更明显的药物，如大剂量阿司匹林、水杨酸类药物、前列腺素合成酶抑制药、氯丙嗪、苯海拉明等。⑥能增强抗凝作用的药物还有丙硫氧嘧啶、二氮嗪（diazoxide）、丙吡胺（disopyramide）、口服降血糖药、磺吡酮（抗痛风药）等，机制尚不明确。⑦肾上腺皮质激素和苯妥英钠既可增加也可减弱本品的抗凝作用，有导致胃肠道出血的风险，一般不合用。⑧本品不能与链激酶、尿激酶合用，否则易导致重度出血。

与本品合用能减弱抗凝作用的药物包括如下几类。①抑制口服抗凝药吸收的药物，包括制酸药、缓泻药、灰黄霉素、利福平、格鲁米特（导眠能）、甲丙氨酯（安宁）等。②竞争有关酶蛋白，促进凝血因子Ⅱ, Ⅶ, Ⅸ, Ⅹ的合成药物，包括维生素K、口服避孕药和雌激素等。

2．其他新型抗栓药物

如下所述。

（1）达比加群酯（Dabigatran）：是新型的口服凝血因子Ⅱ抑制剂。

①药理机制：达比加群酯为小分子前体药物，是强效、竞争性、可逆性的直接凝血酶抑制剂，也是血浆中的主要活性成分。

②代谢特点：口服给药后，达比加群酯迅速且完全转化为达比加群，达比加群的绝对生物利用度约为6.5%，给药后0.5～2.0h达到血药浓度峰值（Cmax），半衰期为12～14h，主要经尿液排泄（85%）。

③常用剂量：用水送服，餐时或餐后服用均可。成人的推荐剂量为口服300mg/d，即每次1粒150mg的胶囊，2次/d，应维持终生治疗。

④优点：达比加群酯是直接凝血酶抑制剂，具有可口服、强效、无须特殊用药监测、药物相互作用少等优点。

⑤缺点：a．达比加群酯最常见的不良反应为出血，大约16.5%接受脑卒中和SEE预防治疗的房颤患者会发生不同程度的出血。b．房颤相关性脑卒中和全身性栓塞（SEE）预防治疗的临床试验中排除了肝酶增高＞2ULN（正常上限）的患者，对这类患者亚组无临床治疗经验，所以不推荐该人群使用本品。c．与其他所有抗凝药物一样，当出血风险增高时，应谨慎使用。d．对重度肾功能不全（Ccr ＜30mL/min）的患者，临床上出现显著活动性出血的患者，联合使用环孢菌素、全身性酮康唑、伊曲康唑、他克莫司和决奈达隆的患者，应禁用该药。

⑥常见药物相互作用：a．以下药物在与本品联合使用时可能增加出血的风险：抗凝药物[如普通肝素（UFH）、低分子肝素（LMWH）和肝素衍生物（磺达肝癸钠、地西卢定）]，溶栓药物，维生素K拮抗剂，利伐沙班或其他口服抗凝药，以及抗血小板聚集药物（如GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂、噻氯匹定、普拉格雷、替格瑞洛、右旋糖苷和磺吡酮）。b．从Ⅲ期临床试验研究收集的房颤患者的有限数据中观察到，无论是达比加群酯还是华法林，联合使用其他口服或注射用抗凝药物均会增加大出血的风险，发生率约为单用药的2.5倍。c．达比加群酯是外流转运体P-gp的底物，预计与强效P-糖蛋白（P-gp）抑制剂（如胺碘酮、维拉帕米、奎尼丁、酮康唑、决奈达隆和克拉霉素）的联合使用会导致达比加群的血药浓度升高。如果没有专门需求，当达比加群与强效P-gp抑制剂联合使用时，要求进行密切的临床监测。

（2）利伐沙班（Rivaroxaban）：是新型的口服凝血因子Ⅹa抑制剂。

①药理机制：利伐沙班是一种高选择性、直接抑制凝血因子Ⅹa的口服药物。它通过抑制凝血因子Ⅹa可以中断“凝血瀑布”的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成。利伐沙班并不抑制凝血酶（活化因子Ⅱ），也尚未证明其对血小板有影响。

②代谢特点：约有2/3的利伐沙班通过代谢降解，其中一半经肾脏排出，另外一半经粪便排泄。其余1/3以活性药物原型的形式直接通过肾脏经尿液排泄，主要通过肾脏主动分泌的方式排泄。

③常用剂量：推荐剂量为口服10mg/次，1次/d。若伤口已止血，则首次用药时间应于手术后6～10h进行。疗程长短则根据每位患者发生静脉血栓栓塞事件的风险而定，即由患者所接受的骨科手术类型而定。患者若漏服一次，则应立即补服，并于次日继续每天服药一次。患者可以在进餐时服用利伐沙班，也可以单独服用。

④优点：a．利伐沙班与凝血因子Ⅹa的活性位点结合后，进而直接阻断凝血因子Ⅹa与底物的相互作用，对凝血因子Ⅹa具有高度的选择性，除可抑制呈游离状态的凝血因子Ⅹa外，还可抑制结合状态的凝血因子Ⅹa。b．通过对利伐沙班的药代动力学参数的比较显示，中国人与高加索人相比无种族差异，且利伐沙班对凝血因子Ⅹa的抑制率也无种族差异。c．骨科手术患者抗凝治疗预防DVT和肺栓塞研究结果表明，利伐沙班（10mg/次，1次/d）预防骨科大手术患者发生静脉血栓的效果优于依诺肝素标准治疗；用药两周时，症状性静脉血栓和全因死亡的相对危险度较依诺肝素下降56%，而出血性风险与依诺肝素相当。d．对老年患者（年龄＞65岁）无须调整剂量。

⑤缺点：a．由于缺乏安全性和疗效方面的数据，因此不推荐将利伐沙班用于18岁以下的青少年或儿童患者。b．对利伐沙班或其片剂中任何辅料过敏的患者，有临床明显活动性出血的患者，以及妊娠期女性及哺乳期女性禁用该药。c．在重度肾损害（Ccr＜30mL/min）的患者中，利伐沙班的血药浓度可能显著升高，进而导致出血风险增高。因此，不建议将利伐沙班用于Ccr＜15mL/min的患者。Ccr为15～29mL/min的患者应慎用利伐沙班。d．在中度肝损害（Child-Pugh B类）的肝硬化患者中，利伐沙班的血药浓度可能显著升高，进而导致出血风险增高。利伐沙班禁用于伴有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者。e．在接受治疗的患者中，共计约14%发生了不良反应，分别有大约3.3%和1%的患者发生了出血和贫血。其他常见不良反应包括恶心、γ-GT升高和转氨酶水平升高。

⑥常见DDI:a. CYP 3A4和P-gp抑制剂：将利伐沙班与酮康唑（400mg/次，1次/d）或利托那韦（600mg/次，2次/d）合用时，利伐沙班的平均AUC分别升高了2.6倍和2.5倍，可能导致出血风险增高。因此，不建议将利伐沙班与吡咯-抗真菌剂（如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑）或HIV蛋白酶抑制剂在全身用药时合用。b．若患者同时接受任何其他抗凝血药治疗，则由于出血风险增高，应特别谨慎。c．使用利伐沙班的患者在合用NSAIDs（包括阿司匹林）和血小板聚集抑制剂时，应谨慎，因为这些药物通常会提高出血的风险。d. CYP 3A4诱导剂：利伐沙班当与强效CYP 3A4诱导剂利福平合用时，利伐沙班的平均AUC下降约50%，同时药效也平行下降。利伐沙班与其他强效CYP 3A4诱导剂（如苯妥英、卡马西平、苯巴比妥或圣约翰草）合用时，利伐沙班的血药浓度也可能降低。因此，当强效CYP 3A4诱导剂与利伐沙班合用时应谨慎。

二、老年病态窦房结综合征

对老年病态窦房结综合征患者可选用β1受体兴奋剂、M受体拮抗剂和非特异性兴奋传导促进剂，但疗效一般较差。

1．药理机制

β1受体兴奋剂，如异丙肾上腺素作用于β受体时，对β1、β2受体均有强大的激动作用，对α受体几乎无作用。

2．代谢特点

异丙肾上腺素经肝脏代谢，半衰期短，一般为1～2min。

3．常用剂量

用5%葡萄糖溶液将0.5～1.0mg异丙肾上腺素稀释后，以1～10μg/min的速率行微泵静脉推注，根据心率调节剂量。

4．优点

异丙肾上腺素可用于如下情况的治疗。①支气管哮喘急性发作；②高度房室传导阻滞，病态窦房结综合征，有窦性停搏、窦房阻滞或显著窦性心动过缓伴有脑缺血症状时，常作为安装永久和临时起搏器前的支持和过度治疗；③心搏骤停（本品曾是心搏骤停心脏复苏中常规应用的药物，但目前对本品用于心肺复苏的利弊仍有争议）; ④血容量已补足而心排出量低、外周阻力较高的中毒性休克。

5．缺点

异丙肾上腺素可引起心律失常、心动过速，因此须监测心率、心律和血压；可增加心肌对氧的需求，从而加重心肌缺血；对心绞痛、心梗、甲亢及嗜铬细胞瘤患者应禁用该药。