李自成在山海关全军溃败，退回北京后自知大势已去，慌忙在北京紫禁城武英殿称帝，建国号“大顺”，年号“永昌”。称帝的当天，李自成就携带大量金银财宝及崇祯帝二子全军撤出北京，先至山西，不久之后又退往李自成的老家陕西，试图重整旗鼓与清军再决雌雄。
清摄政王多尔衮侦知农民军向山西、陕西撤退，立即调集兵力，令满洲各亲王、贝勒分别率军，全力追击，随军的还有孔有德、耿仲明、尚可喜“三王”与刚册封的“平西王”吴三桂。他们因本是汉人，而且在内地征战多年，熟悉地理人情等原因，先后被清廷派到各支追击部队中充当急先锋的角色，委以重任。而此时本应与部下和衷共济、共渡难关的李自成却因错听谋士牛金星的谗言，误杀了力劝他固守河南的将领李岩，军中以刘宗敏为首的大批将领多为此不平，以致将无斗志、兵无战心，虽多次组织反攻，却被清军连续击败。清兵先后占领山西、陕西、河南等地。李自成被迫经襄阳退往湖北，试图与占据武昌的明朝总兵左良玉联合抗清。顺治二年（1645年）四月，李自成进入武昌，但立足未稳又被追击的清军击溃，无奈之下取道湖北通山九宫山转战江西，不意在山中勘察地形时被团练武装杀害，时年39岁。
明末另一支农民起义军的领袖张献忠在顺治元年（1644年）底已攻陷成都，进而占领四川的大部分地区。当年十一月十六日，张献忠在成都称帝，建国号“大西”，后改元“大顺”，以成都为西京。大西政权建立后，设置左右丞相，六部尚书等文武官员。又封四个养子为王，孙可望为“平东王”，刘文秀为“抚南王”，李定国为“安西王”，艾能奇为“定北王”。顺治二年（1645年）夏，南明福王弘光政权灭亡。十一月，清朝用剿抚兼施的策略，一面以何洛会为定西大将军进剿四川，一面派人下诏诱降张献忠，劝说他归顺清朝。张献忠置之不理，反而增强了抗清的决心。此时，何洛会率领的清军被陕西的义军所牵制，所以一直没有入川。直至顺治三年 （1646年）初，清朝改派肃亲王豪格为靖远大将军和吴三桂等统率满汉大军，全力进攻张献忠所部农民军。五月，豪格率清军攻占汉中。七月，张献忠将军队分为四部，命令四个养子各率一部向陕西进发抗击清军。九月间，张献忠率部放弃成都，倾巢北上迎击清军。十一月，张献忠率领大军扎营于四川西充凤凰山时，被突然出现的清军前锋哨探射杀，所部大乱，几乎不战而溃。
李自成、张献忠二人死后，明末纵横大半个中国的农民起义就此陷入低谷，两支农民军的残部虽然在李过、李来亨，孙可望、李定国等人的率领下与南明军队合作共同抗清，并且取得过一定的战绩，但已经难以扭转整个战局，最终仍被清廷全部镇压。
“三王”与吴三桂随着南下清军由北而南，先后进占汉中、河南、四川、两广、贵州和云南等省。虽然定南王孔有德在顺治九年 （1652年）战死于广西桂林，但清廷仍然依靠吴三桂等藩王稳住了战局，逐步压缩南明最后一个政权——永历政权的势力范围。最终在顺治十八年（1661年），吴三桂率兵胁迫缅甸政权交出已逃亡到国外的永历帝朱由榔，并在康熙元年（1662年）四月二十五日， 亲自部署和执行了对永历帝的处决行动。史书记载：吴三桂派部将吴国贵率亲兵前往永历帝的囚禁地，将永历帝和他的儿子，还有皇室王维恭之子抬至门首小庙中，吴国贵命人出示弓弦，准备用刑。此时，永历帝早已知晓自己的死期将至，既没有求饶，也没有抗争，坦然的保全了大明最后一位帝王的颜面。永历帝的太子此时才12岁，临行之际大骂吴三桂：“黠贼！我朝何负于你？我父子何负于你？乃至此耶！”吴国贵等不由分说，用弓弦把永历父子和王维恭之子逐个勒死，又将太后及后妃二十五人解送到北京处置。此后虽然南方的农民军余部一直坚持抗清，但不仅难以力挽狂澜，反而逐渐式微。直到康熙三年（1664年）最后一支抗清武装的首领——李自成的养子李来亨战败后全家自焚，西南内陆地区的抗清势力被基本消灭。
吴三桂在镇压了南明政权和农民军的联合反抗后，在顺治十六年（1659年）奉命留镇云南；尚可喜在顺治六年（1649年）改封为平南王，后来受命留镇广东；耿仲明也被改封为靖南王，后因包庇部将、隐匿逃亡八旗奴隶等罪责而畏罪自杀，其子耿继茂（耿精忠的父亲）袭封，后留镇福建。他们各拥重兵，割据一方，俨然是三个独立王国，号称“三藩”。其中平南、靖南二藩各有兵力十五佐领（八旗的特殊编制，最初每佐领三百人，入关后编制逐渐递减），绿营兵各六七千，丁口各两万；平西王所属兵力五十三佐领，绿营兵一万二千，丁口数万。“三藩”中吴三桂功高兵强，受到清廷的恩礼也最丰厚。他帮助清廷击败李自成农民军，平定陕西、四川、云南三省，从缅甸将永历帝捉回绞死，又平定了水西土司安氏的叛乱，四方精兵猛将多归属他的部下。清廷又擢升他的部将王辅臣为陕西提督，李本深为贵州提督，吴之茂为四川总兵，马宝、王屏藩、王绪等人为总兵。“三藩”势力几及全国之半。“三藩”的总兵力，几乎相当于清政府绿营兵的一半，因此对于帝王专制的中央集权国家，实在是一大威胁。三藩在滇、黔、粤、闽等控制地区内铸钱、煮盐、贩洋、开矿，横征暴敛。其中，吴三桂控制西南地区，大搞独立王国，广收党羽，安置亲信，招揽人才，操练士兵，积极扩大自己势力。凡他任命的官吏将领不受中央吏部和兵部控制。他甚至可以向川、陕、两湖或其他各地选派官吏，名为“西选”，民间传言，“西选之官几乎遍布天下”。他还垄断了地方财政，把持各种赋税征收和商贸往来，他所辖地区的财政收支户部不得过问，借此来扩充自己的经济实力。“三藩”在其统治的藩国内，无法无天，多行不法之事。吴三桂本人更是嚣张跋扈，大肆兼并土地，不仅将云南明代黔国公沫氏的田庄全部据为己有，还将已归农民耕种的明代卫所军田占为己有，鱼肉百姓，天怒人怨。其余两藩情况类似，留镇广东的尚可喜之子尚之信素来强悍，不守礼法。早年在北京入侍时，就曾醉酒持刀追杀其弟驸马尚之隆。尚可喜担心尚之信在京城触犯朝廷大法，于是上奏朝廷让他返回广州。岂料尚之信回到广州之后却“暴横日甚，招纳奸宄，布为爪牙”，横行无忌，引起当地官民的怨恨。此外，他还酗酒好杀人，常常在父亲面前持刀比划，“所为益不法”。福建的耿精忠早年在北京名为侍卫，实为人质，返回福建后更将这一段经历视为奇耻大辱，进而产生了逆反的心态。其父耿继茂病死后，他年少即位，不知父祖的百战艰辛，反而肆行不法，在境内大肆征收盐税，苛派夫驿，勒索银米，成为当地百姓的一大负担。清廷虽明知“三藩”暴虐苦民，且耗费繁重，已有尾大不掉之势，但由于政权初建，尚不稳固，而且兵力不足、财政困难，因此一直对“三藩”宽纵容忍。直到康熙清除鳌拜后，集中权力，才开始谋划除掉“三藩”这个心腹大患。