贞观十七年（643年），太子李承乾被废，晋王李治被立为太子。于是不甘寂寞的武才人借太宗晚年多病太子入侍之便，与李治暗中往来，打定了把自己托付给这位比自己小四岁的储君的主意。性格刚强又长于心计的武则天，很容易便取得了懦弱的李治的好感。
贞观二十三年（649年）唐太宗去世。依唐后宫之例，武才人和后宫没有生育过的侍妾入感业寺削发为尼。永徽元年（650年），唐高宗在太宗周年忌日入感业寺进香之时，又与武则天相遇，两人相认并互诉离别后的思念之情。由于无子而失宠的王皇后将此事看在眼里，便主动向高宗请求将武则天纳入宫中，企图以此打击她的情敌萧淑妃。唐高宗早有此意，当即应允。
永徽二年（651年）五月，唐高宗的孝服已满，武则天便再度入宫。次年五月，被拜为二品昭仪，比才人高了两等。过去争风吃醋的王皇后和萧淑妃预感到自己的地位受到了威胁，便联合起来诋毁武昭仪。由于外廷官僚的介入，这场后宫的争斗意义不同寻常。
永徽三年（652年）七月，后宫刘氏所生的唐高宗长子李忠被立为太子，这是经过王皇后同意后，太尉长孙无忌及另外三名宰相褚遂良、韩瑷、于志宁一起出面办的。而后又拉张行成、高季辅、宇文节在太子东宫兼职，为李忠安排了一个最强有力的保护班子。所有宰相，除李勣一个人全部都卷入了这一立储事件。
原来这时武则天怀孕的消息已从后宫传出来——半年后生下了她和唐高宗的第一个儿子李弘，这使没有生育过的王皇后感到恐慌。但是操纵外廷的是托孤大臣长孙无忌，一个世纪以来掌握西魏、北周、隋、唐政权的关中军事贵族或称关陇集团，也以长孙无忌为核心。王皇后是西魏大将军王思政的后人，长孙无忌一伙为其政治集团的利益着想，自然要极力维护王皇后，反对武则天，从而匆忙导演了这场抢占太子位的好戏。
武则天隐忍了两年，看起来她只是接二连三地为唐高宗生儿育女。但是到了永徽五年（654年），事情发生了转机。
立太子李忠的事件告诉武则天，内外廷都是容不得她的。既然没有了退路，她绝不安分守己听天由命，决定下毒手嫁祸于人。永徽五年（654年）初，武则天生下一女婴，唐高宗视小女儿如掌上明珠。有一天，王皇后独自前来探望女婴，等王皇后离去以后，武则天见机狠心掐死了自己的亲生女儿。稍后高宗前来，掀开被子一看，大惊失色，忙询问情况。侍奉宫女都说王皇后刚刚离开此地，武则天也痛哭流涕，乘机历数皇后的种种不端。唐高宗听后深信不疑，认定女婴为王皇后所害，顿生废立之心，同时也想借废立皇后打击权臣。以当时情形而论，武则天只有施展宫廷阴谋，脚踩自己幼女的尸体，才朝皇后位置迈进了一步。
于是，唐高宗李治便和武则天一起来到长孙无忌府第，借饮宴刺探他的立场。在饮宴期间，高宗先是把无忌的三个儿子拜为朝散大夫，又赐给他大量金银锦帛，接着再吐露打算废立皇后的心意。但长孙无忌只是岔开话题，回避正式的表态。唐高宗和武则天没有达到目的，只得回宫。不久，武则天又指示她的母亲杨氏到长孙无忌处说项，却遭到长孙无忌的严词拒绝。武则天终于明白，以自己的出身门第，根本不可能指望得到贵族遗老们的支持，她和长孙无忌集团的决斗提到日程上来了。
武则天在一群不得志的官僚中找到了支持者，诸如中书舍人李义府、王德俭、御史大夫崔义玄、御史中丞袁公瑜和许敬宗，都是关陇集团以外的人。李义府按照许敬宗外甥王德俭的主意，首先上表请求废王皇后立武昭仪。武则天大喜，私下派人劳勉，李义府随即被提拔为中书侍郎。有这些人在外廷替她说话办事，她如虎添翼，可以同长孙无忌摊牌了。
永徽六年（655年）六月，王皇后与其母柳氏找来巫师，企图用“厌胜”之术，将武则天诅咒而死。事情败露之后，唐高宗在盛怒之下，不但将柳氏赶出宫中，而且还想把武则天由昭仪升为一品宸妃，但由于遭到宰相韩瑗和来济的反对，最后不能成事。
不久，中书舍人李义府等人得知唐高宗欲废皇后而立武则天的消息后，勾结许敬宗、崔义玄、袁公瑜等大臣，再次向唐高宗接连投递了请求立武则天为后的表章。唐高宗看到有不少人支持，废立之意再次萌生。
永徽六年（655年）八九月间，皇帝正式提出废立大事，借口是“皇后无子，武昭仪有子，今欲立昭仪为后”。长孙无忌一派反对，褚遂良、韩瑷等人也坚持己见：“皇后名家，不可轻废。一定要换，也要妙择天下令族，礼义名家，不可立武氏。”还抬出妲己、褒姒等女祸倾覆殷周的故事为亡国的鉴诫。宰相中唯有李勣对皇帝说：“此陛下家事，何必更问外人！”暗示他不要理会众人的反对，于是唐高宗李治拿定了主意。九月，高宗先贬褚遂良为外官；十月，下诏废王皇后，贬萧淑妃为庶人，立武则天为皇后。十一月，李勣主持了册封皇后礼。第二年正月，太子李忠黜为梁王，李弘取代他为太子。